北京哪里有专业治疗白癜风的医院 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/第八章外源化学物致癌作用1、化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。2、化学致癌物(chemicalcarcinogen)：是指具有化学致癌作用的化学物质。3、肿瘤发生:是指致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异,导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成,从而引发致癌过程.肿瘤：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。4、原癌基因（proto-oncogene)：指机体正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。在进化过程高度保守，在细胞中行使正常的生物学功能对细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。但是发生致突变或促长剂插入时原癌基因发生恶性转化变为癌基因，细胞癌变为突变细胞或启动细胞。5、癌基因（oncogene)：具有诱发恶性转化的潜在基因是化学致癌物的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。6、抑癌基因：正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能降低或抑制细胞分裂活性，又称肿瘤抑制基因，肿瘤易感基因，对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用7、化学致癌过程（已考）：3个阶段：引发阶段（initiation）、促长阶段（promotion）和进展阶段（progression）。（1）引发阶段：细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。它通常是一相对迅速的过程，具有不可逆性。具有引发作用的化学物质，称为引发剂。（2）促长阶段：是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改版，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。该阶段有如下特点：1）引发物作用之后，促癌物的作用是长期、慢性，才能引起肿瘤。2）引发物单独作用一般不会引起肿瘤。3）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤；4）引发物与促癌物的作用先后次序十分重要引发必须发生在促长之前；5）引发产生作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的。具有促长作用的化学物质，称为促长剂。（3）进展阶段：由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。特点：不可逆性。与促长阶段的区别：当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变，她们即进入进展期。微卫星不稳定性MSI是基因组不稳定性的一种生物标志。8、化学致癌作用—一个多因素、多基因参与的多阶段过程化学致癌机制：（1）体细胞突变学说：1）DNA加合物2）癌基因、原癌基因和抑癌基因3）DNA修复与致癌过程4)基因表达调控异常与肿瘤发生(（2）非突变致癌机制：1）表观遗传变异2)细胞异常增生3)免疫抑制4)内分泌激素失衡5)过氧化物酶体增殖剂激活受体9、化学致癌相关的分子事件：1）基因突变2）端粒调控与细胞永生化3）细胞周期调控紊乱4）细胞凋亡10、化学致癌物的分类（一）根据对人类和动物致癌作用分类IARC将环境因子和类别、混合物及暴露环境根据对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（起，）：（1）组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。（2）组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。（3）组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。（4）组4，对人类可能是非致癌物。（二）根据致癌机制分类1、遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）：进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。非遗传性致癌物（non-genotoxiccarcinogens）：不直接作用于机体遗传物质的致癌物。按作用模式可将化学致癌物分为三类：（1）直接致癌物（directactingcarcinogen）：不经过体内代谢活化就具有致癌作用。烷化剂A.N-亚硝基化合物B.氮芥C.硫芥D.烷基硫酸酯（2）间接致癌物（indirectactingcarcinogen）：必须经过体内代谢活化才具有致癌作用。转变成终致癌物（通常是带正电荷的亲电子物质）如：多环芳烃、芳香胺类化合物、黄曲霉毒素B1等（3）促癌剂（tumorpromotingagent）：本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。如佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃助致癌物（co-carcinogens）：本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用。前致癌物（procarcinogen）：致癌物在活化代谢前。近致癌物（proximatecarcinogen）：在活化过程中接近终致癌物的中间产物终致癌物（ultimatecarcinogen）：近致癌物进一步代谢成为活化产物。2、表观遗传毒性致癌物（非DNA靶子）：不作用与机体的遗传物质。主要间接的损伤DNA或影响DNA损伤后的修复系统和基因表达调控酶的活性。（1）促长剂：DDT、佛波酯、苯巴比妥（2）内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇（3）免疫抑制剂：嘌呤同型物（4）细胞毒剂：氯仿（5）过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯（6）固态物质：塑料、石棉3.未分类：美舍吡伦11、化学致癌物筛查的基本方法（1）根据致癌性可疑程度：1）致突变试验阳性或流行病学资料提示2）具有亲电性3）刺激机体产生活性氧的能力强（2）根据人类接触机会和接触水平：1）产量大2）接触机会多（开放式，职业性，日常生活）3）蓄积性强，生物富集性强4）存在形式（食品成分，污染物）5）理化特性（易蒸发，LogP等）6）职业人群和一般消费者的接触水平高12、化学物质致癌性评价方法（观察化学毒物致癌作用的基本方法）（1）短期试验：1）定量构效关系分析2）遗传毒性试验3）细胞恶性转化试验4）哺乳动物短期致癌试验：a．小鼠皮肤肿瘤诱发试验b．小鼠肺瘤诱发试验c．大鼠肝转化灶诱发试验d．雌性大鼠乳腺癌诱发试验（2）哺乳动物长期致癌试验（3）人类流行病学观察13、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量及观察指标选择的特点。（一）试验动物物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和小鼠，也可用仓鼠。种属选择，理由1）习性和体内代谢与人接近，对致癌物敏感2）寿命较短（2-2.5年）经济，易于操作3）生理病理特征了解透彻4）自发肿瘤发生率资料全面等。品系在选择时应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。性别：为接近人类情况，应使用同等数量的雌雄两种性别的动物。年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。（二）动物数量动物数量：每组至少有雌雄各50只动物，希望在出现第一个肿瘤时，每组还有不少于25只动物。当对照组肿瘤自发率较高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数则增加。（三）剂量选择致癌试验一般设三个试验组。美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD)为高剂量。最大耐受剂量是由90天毒性试验来确定的，此剂量应使动物体重减轻不超过对照组的10％，并且不引起死亡及导致缩短寿命的中毒症状或病理损伤。中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水平的1/2或1/3。低剂量组应不影响动物的正常生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。但低剂量组应高于人的接触剂量，一般不低于高剂量的10％。中剂量组介于高、低剂量之间，如有可能按受试物的毒物动力学性质来确定。同时应设阴性(溶剂或赋形剂)对照组。（四）分析指标1）肿瘤发生率(％)2）肿瘤潜伏期3）多发性14、协同致癌作用机理包括：A.抑制DNA修复B.选择性增强DNA受损细胞的增殖第九章发育毒性与致畸作用1、发育毒理学(developmenttoxicology)：研究出生前因素暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。年日本水俣湾甲基汞中毒发生先天性水俣病。?-年反应停(thalidomide)引起例海豹畸形儿：四肢短小、无眼、腭裂、骨骼发育不全、肛门闭锁。?年日本多氯联苯污染米糠油事件，死产，早产，油症儿2、畸形(malformation):指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。可分为严重畸形和轻微畸形。致畸物(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的环境因子。致畸性（teratogenicity)和致畸作用(teratogeniceffect):分别指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或过程。3、胚体毒性(embryotoxicity)：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的有害影响。胎体毒性（fetoxicity)：指对孕体器官形成期结束以后的任何有害影响（包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常等）。在发育毒性研究中统称为：胚胎毒性。4、发育毒性(developmentaltoxicity)：指出生前后接触有害因素，引起的在子代个体发育为成体之前出现的任何有害影响。主要表现可分为:1）生长迟缓（growthretardation）:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。2）结构异常（structuralabnormality）:由于外源化学物干扰，活产胎仔出生时，某种器官表现形态结构异常。3）功能缺陷（functionaldeficiency）:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。往往在出生后竟相当时间才能发现。4）发育生物体死亡（deathofthedevelopingorganism）:某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。包括早早孕丢失，着床后死亡。发育毒性特点：1）有作用敏感期：器官形成期对致畸物特别敏感。2）致畸作用存在明显的种属差异和个体差异。3）剂量-效应（反应）关系复杂5、在出生时观察到的出生以前暴露的发育毒性效应主要是胚胎致死，畸形和生长迟缓。6、发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期/发育毒性作用特点①着床前期：又称分化前期，从受精时算起，到完成着床之前。着床前丢失（preimplantationloss）是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡；②器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。致畸敏感期：器官形成期是发生结构畸形的关键期。1、结构畸形2、胎胎死亡：吸收胎、流产；③胎儿期：器官形成结束后，直到分娩。以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色。接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌、死胎。④围生期和出生后的发育期：围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。7、剂量-反应关系复杂，与化学物类型、暴露时间和剂量有关。常见3种类型：1）常规反应模式：正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡可以同时存在，低剂量可先引起生长迟缓、胚胎吸收和畸形，剂量增加，胚胎死亡占优势，直至整窝胚胎死亡。2）强致畸模式：在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，畸形胎儿常有生长迟缓，生长迟缓曲线常平行于致畸曲线。这种模式较少见，表示受试物有高度致畸作用。3）非致畸作用：只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生。往往生长迟缓首先出现。8、致畸带：指从致畸NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。9、母体因素对发育毒性的影响：1）遗传因素2）疾病3）营养状况4）应激5）胎盘毒性10、母体毒性与胚胎毒性的关系：①具有胚胎毒性，但无母体毒性：致畸作用有特定的机制，与母体毒性无关，如反应停；最容易被忽视也最危险。②同时出现胚胎毒性与母体毒性：具有母体毒性时才观察到发育毒性；效应可能是间接的；往往不具有特定的致畸机制；可能是母体生理学的紊乱的继发效应。③具有母体毒性，但不具有致畸作用：在物质在妊娠期很同意引起警觉，避而远之。④在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现胚胎毒性。11、胎儿酒精综合症：表现面部畸形、宫内和产后生长迟缓、精神运动和智力发育障碍等。12、致畸作用机制：1）基因突变与染色体畸变：诱变原有潜在致畸性，如电离辐射、烷化剂、亚硝酸盐、多种致癌物都可能致畸。染色体畸变占人类发育缺陷原因的3%，可能远不止此。2）干扰基因表达：用反义寡核苷酸探针抑制原癌基因Wnt-1基因的表达，小鼠可产生中脑和后脑的畸形。表观遗传学（非基因序列改变所致基因表达和基因功能的改变）3）细胞损伤和死亡：细胞增殖对发育是必要的。CP诱导DNA损伤可导致细胞周期混乱和特定的细胞群体中的细胞死亡。4）干扰细胞-细胞交互作用：反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘连受体下调，阻碍发育过程中细胞之间和细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常。5）通过胎盘毒性引起发育毒性：Cd在妊娠中晚期通过引起胎盘毒性（坏死，减少血流）和抑制对营养物质的传送导致发育毒性。6）干扰母体稳态：苯妥英在实验动物中能影响母体的叶酸代谢致畸。13、评价化学毒物对后代的安全性,可通过:1）人群流行病学调查2）哺乳动物发育毒性试验3）体内外替代试验14、化学致畸作用的影响因素：1）化学物的理化性质2）作用时机器官发生期最为敏感。3）剂量4）种属差异和个体差异5）其他15、动物发育毒性实验——三段生殖毒性试验（适用于接触时间较短的化学物，名称根据给药时间）Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）16、多代动物试验：适用于长期接触的化学物。17、致畸指数：母体半数致死剂量/胎仔最小致畸作用剂量。10无致畸性，10-有致畸性，强致畸性。相对致畸指数：LD01/5％畸形剂量（tD05）18、ILSI根据动物试验中发育毒性效应的类型、严重性、发生率，将化学物分为四类。19、发育毒性的替代试验：体外初筛试验：1）大鼠全胚胎培养试验(WEC)2）大鼠胚胎细胞微团培养3）小鼠胚胎干细胞试验（EST）1）大鼠全胚胎培养试验(WEC)的目的：在体外动态观察胚胎的正常生长发育和探索研究外源性化学物的致畸性、发育毒性及其机制。筛检致畸原，探讨计量－反应和时间－效应关系。原理：9.5天龄大鼠胚胎在体外培养48小时以后，其生长发育和形态分化与体内同龄胚胎生长发育和形态分化之间差异无显著性，为体外动态观察胚胎的正常生长发育和探索研究外源化学物的致畸性、发育毒性等提供了一种有效的和特殊的研究手段。2）大鼠胚胎细胞微团培养的目的和原理：胚胎细胞微团培养(micromassculture)是从第11天的大鼠胚胎取得代表CNS的原代中脑细胞微团、肢芽区或其他区的细胞微团，在培养瓶中分别加入不同浓度的受试物共同培养5天；用中性红染色判断细胞存活；用ALcian蓝染色判断肢芽软骨细胞分化数量；苏木素染色判断CNS细胞分化数量。对结果进行处理，求出影响终点的IC50。比较受试物组与对照组数据，评价化学毒物的细胞毒性和发育毒性。3）小鼠胚胎干细胞试验（EST）的目的和原理：小鼠胚胎干细胞试验(themouseembryonicstemcelltest，EST)是将小鼠胚泡内细胞团衍生的胚胎干细胞(embryonicstemcells，ES细胞)在特定条件下，可定向分化为机体多种细胞，因此可作为生物测试系统，用于哺乳动物细胞分化、组织形成过程的发育毒性研究。4）发育毒性的体内预筛试验(C.K试验)：其原理是：大多数出生前受到的损害将在出生后表现为存活力(存活率)下降和(或)生长迟缓。因此对妊娠动物在主要的器官形成期以接近母亲毒性的有限数量的剂量水平染毒，待自然分娩后，通过观察出生后3天内的新生仔外观畸形、胚胎致死、生长迟缓等发育毒性表现，对新生子代进行外部畸形、生长和生存能力的评估。而不进行传统常规试验中内脏和骨骼的检查，就可达到筛试的目的。它已被证明对很多的化学物是可靠的，美国EPA在“可疑发育毒物危险度评价指南”()中指出，在该试验中造成胎仔死亡的毒物应优先考虑进行深入的发育毒性试验，影响胎仔生长的毒物次之，该试验结果阴性而且试验设计合理者，原则上不作进一步的测试。20、致畸作用的毒理学特点是：有致畸敏感期，剂量反应关系曲线陡峭，物种差异明显21、大鼠致畸试验中的给药时间是受精后：9~17天22、胎仔检查，下列几方面进行畸形检查：?1）外观畸形，例如露脑；?2）内脏及软组织畸形，例如腭裂；?3）骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。?畸形检查只限活产胎仔。23、哺乳动物长期致癌试验结果分析指标是：肿瘤发生率，肿瘤多发性，肿瘤潜伏期24、致畸物分类：EEC和OECD提出将化学物分为四类：1)Ⅰ类：确定的发育毒物2)Ⅱ类：Ⅱa可疑的发育毒物，实验可确定，人类可疑是但资料不足Ⅱb可能的发育毒物，动物实验确定，无人类致畸资料3)Ⅲ类：不能被判定为非发育毒物，需要继续研究4)Ⅳ类：非发育毒物，实验和人类资料充分28、母体毒性作用(maternal toxicity):是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状、直至死亡。29、胚胎毒性作用(embryotoxicity)：外源化学物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。第十一章管理毒理学1、管理毒理学regulatorytoxicology：是现代毒理学的重要组成部分。根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应提出保护健康和环境的决策。管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。2、3R原则：替代replacement减少reduction优化refinement3、安全性(safety)：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。4、安全性评价（safetyevaluation)：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。5、毒理学安全性评价内容：（1）毒理学试验前的准备工作（2）不同阶段的毒理学试验项目（3）人群暴露资料6、不同阶段的毒理学试验项目：第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验7、危害（hazard)：是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某种因子或场景的固有性质。8、危险度（risk):危险性或风险度，在具体暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。是定量估计。分为绝对危险度和相对危险度9、危险性分析（riskanalysis)：是指机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。组成：危险度评定危险性管理危险性交流10、危险度评定（riskassessment)：是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征，计算或估计预期危险的过程。可接受的危险度（acceptablerisk）公众和社会在精神、心理等各方向均能承受的危险度。11、危险度评定基本程序：1）危害识别(hazardidentification)：确定待评物质产生损害作用的可能性是危险度评价的第一阶段,识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力有害作用的因素的种类和性质。危害识别的目的是基于已知的资料和作用模式来评价对人有害作用的证据充分性，危害识别目的在于确定人体暴露化学物的潜在有害作用，这种有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的确定性和不确定性。2）危害表征（hazardcharactorization)：定量评定接触剂量与损害程度关系是危险度评价的第二阶段，定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质，包括剂量-反应关系评定及其伴随的不确定性。通过剂量反应关系评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生频率之间的关系。为了使动物毒理学试验达到一定的敏感度，实验剂量必须很高，面临的主要问题是用高剂量化学物的动物试验所发现的有害作为究竟对预测人类低剂量暴露所产生的危害有多大意义。3）暴露评定（exposureassessment)：确定人类实际接触总量和接触特征评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的暴露。是危险度评价的第3阶段。暴露评定是定性和定量评定暴露程度，暴露频率，暴露持续时间和内剂量。暴露评定通常由四个主要步骤组成：确定评定的问题，选择或发展概念模型和数学模型，收集数据或选择和评定可利用的数据，暴露表征。4）危险度表征（riskcharacterization)：评价待评物质在接触人群中引起健康损害的发生率指在规定条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。是危险性评定的第4阶段。危险度表征是危害识别、危害表征和暴露量评价的综合结果。12、危害识别主要方法：证据权重法。不同研究的权重顺序：1）流行病学研究（少量人群外推大量人群的不确定，应该充分利用流行病学资料）2）动物毒理学研究(向人外推的不确定性）3）体外试验4）定量结构-反应关系13、参考剂量（RfD)或参考浓度（RfC)：日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌和非致突变的危险度可以忽略。14、基准剂量（benchmark，BMD）：代替NOAEL作为外推起始点，来推导RfD。BMD是依据动物实验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（定量资料为10%,定性资料为5%）动物出现阳性反应的95%可信区间的下限值。15、基准剂量优点：1）增加可靠性与准确性2）群体及离散度引入，反映所用资料的质量。16、数学外推模型：1）概率分布模型（或称统计学模型）：2）机制模型17、危险度评定的核心内容是：剂量－反应关系确定。第十五章血液毒理学1、血液毒理学（hematotoxicology）：研究药物、非治疗性化学物以及其他环境因素对血液和造血器官有害效应的一门学科。2、骨髓是机体最主要的造血器官。3、血液系统已收到外源化学物质损害的原因：①血液和造血器官中各种成分与外源物化学物或其代谢产物接触机会较多。②血液系统成分和功能的复杂性，使血液系统很容易受到外源化学物影响③外周血中各种细胞均由骨髓中造血干细胞增殖分化而来，高度增殖从而处于不同分化阶段的血细胞对外源化学物易感性较高。4、对红细胞生成的影响：①铁粒幼红细胞性贫血：由于血红蛋白卟啉环合成缺陷，特征是骨髓幼红细胞中铁聚集乙醇、氯霉素、异烟肼、锌中毒、铅中毒②巨幼细胞性贫血：由于DNA合成障碍，叶酸或VB12缺乏，影响红细胞系、骨髓细胞系和巨核细胞系，引起细胞形态学和生物化学改变。苯妥英、苯巴比妥、磺胺嘧啶、卡马西平③再生障碍性贫血：引起造血干细胞和（或）功能异常，以致全血细胞减少④纯红细胞再生障碍性贫血：引起红系祖细胞增殖障碍。⑤继发性贫血5、对血红蛋白呼吸功能的影响：①高铁血红蛋白②硫化血红蛋白③碳氧血红蛋白④其他因素影响血红蛋白呼吸功能6、对粒细胞生成和功能的影响白细胞减少症：外周血中白细胞数＜4×10^9/L粒细胞减少症：外周血中中性粒细胞数＜1.5×10^9/L粒细胞缺乏症：外周血中中性粒细胞数＜0.5×10^9/L7、根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，可分为急性白血病（acuteleukemia，AL）和慢性白血病（chronicleukemia，CL）白血病通常分为慢性淋巴细胞白血病（CLL）、慢性髓细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）苯可导致白血病第十六章免疫毒理学1、免疫毒理学（immuunotoxicology）：研究外源性化学、物理、生物因素等对机体免疫系统的损害作用与机制、安全性评价、危险度评定与管理的一门毒理学分支学科2、免疫系统的功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视中枢免疫器官包括骨髓和胸腺，是造血干细胞分别为B细胞和T细胞。免疫细胞可分为免疫活性细胞、辅佐细胞和其他细胞。免疫活性细胞（immuno
