目前临床使用的口服抗糖尿病药主要包括非促胰岛素分泌剂（双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类）和促胰岛素分泌剂（磺酰脲类、格列奈类），近年研制的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂可阻断胰高血糖素样肽1（GLP-1）的降解而备受青睐。上述药物的作用机制是针对2型糖尿病各种不同的病理生理过程，并有不同的常规剂量和剂型（表14-4-6）。临床医师应据降糖效应、安全性、副作用、耐受性、依从性、降糖外的作用及患者胰岛损伤和胰岛素抵抗的程度、经济状态等，综合平衡多方面因素后选择适当的口服抗糖尿病药，常能获得比较满意的效果。最近专家强调在设计降糖时必须考虑和观察心血管危险因素是否下降。
表14-4-6 主要口服降糖药的特点
注：a仅在欧洲/美国使用；b在美国未获批准；c在美国被限制处方；d在欧洲已撤市；e年将大幅降价
双胍类
双胍类主要改善胰岛素敏感性，减少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在肠道的吸收，轻度改善外周组织对葡萄糖的利用等多种作用，降低空腹和餐后血糖，减轻胰岛素抵抗，改善血脂谱及适当地减轻体重，但对胰岛素分泌并无刺激作用，故不引起高胰岛素血症，被公认为胰岛素增敏剂之一。如单用本剂，对正常人或患者不致引出低血糖症。现知双胍类改善胰岛素敏感性的机制主要通过抑制在2型糖尿病患者中过度表达的浆细胞膜糖蛋白1（PC-1），后者活性的增高，可引起胰岛素抵抗。
本类药临床应用的有苯乙双胍和二甲双胍（metformin），前者因严重的不良反应而被弃用。二甲双胍餐时服用，从小剂量开始，初始剂量为mg/d，每日1次或2次，每1～3周增加mg，2～3次/天，最有效的剂量是mg/d，最大剂量是mg/d。目前已有此类药物的缓释型及与格列本脲、格列吡嗪的复合制剂。
二甲双胍适用于经单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的2型糖尿病，尤其是肥胖患者疗效更佳；用磺酰脲类药物，效果不理想者，可联合此药物；胰岛素治疗的1、2型糖尿病患者，加服双胍类药物可减少胰岛素用量。研究提示，对2型糖尿病的高危人群应用二甲双胍可推迟或防止其发展成2型糖尿病。荟萃分析及UKPDS研究均显示，二甲双胍能更有效地改善大血管病变所致危险。二甲双胍是目前唯一一个既兼顾疗效，又兼顾费用及安全的降糖药物，几乎各个糖尿病指南均将二甲双胍推荐为2型糖尿病治疗的一线用药。
二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生，但长期的剧烈运动后可发生低血糖。二甲双胍可增加乳酸酸中毒的危险，但非常罕见，其发生率低于1/，故不应在肾功能不全、任何形式的酸中毒、充血性心力衰竭、肝病和严重缺氧患者中使用，在男性血肌酐＞1.5mg/dl或女性＞1.4mg/dl者禁用，如肌酐清除率不正常亦禁用，定期检查肾功能。其最常见的胃肠道不良反应是腹泻、厌食、恶心、金属味等，通过调节剂量可以有效避免。在危重、不能进食、接受放射显影造影剂的患者应停用，并使用胰岛素一直到再次服用二甲双胍。由于该类药在肝代谢，故不应在肝疾病或重度酒精摄入的患者中使用。
磺酰脲类（一）作用机制
磺酰脲类药物是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，关闭β细胞ATP-K+通道，导致β细胞去极化，促进钙离子内流增加，促进胰岛素释放，发挥降糖作用。其降糖作用有赖于尚存的相当数量（30%以上）有功能的胰岛β细胞组织。此外，目前认为磺酰脲类药物不是单纯的胰岛素促分泌剂，有很强的胰外降糖作用，包括增强靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷等作用。
（二）适应证和禁忌证
磺酰脲类适用于：①饮食治疗和体育锻炼不能获得良好控制的非肥胖2型糖尿病患者；②肥胖2型糖尿病患者应用双胍类降糖药血糖控制仍不满意，或因胃肠道反应不能耐受，可加用或改用磺酰脲类降糖药；③磺酰脲类继发性失效后可与胰岛素联合；④每日胰岛素需要量在0.3U/kg体重以下者。下述情况禁用磺酰脲类药物而应予胰岛素治疗：①1型糖尿病患者；②糖尿病急性并发症者；③2型糖尿病合并严重慢性并发症；④急性严重感染、手术、创伤等应激；⑤严重肝、肾功能不全。
（三）磺酰脲类失效
糖尿病患者初用磺酰脲类药物，应用足量［如每天格列齐特（达美康）mg］，1个月后未见明显的降糖效应（＞14mmol/L），称为原发性失效。其发生率约为20%～30%，可能与缺乏饮食控制、严重的胰岛β细胞功能损害等有关，此时应加用或改用α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素等治疗。使用磺酰脲类药物已取得良好疗效，但在使用过程（1个月以上，多数在1年以上）中突然或逐渐疗效消失，虽使用至足量（次足量）仍不能达到良好的血糖控制（空腹血糖仍然高于11.1mmol/L，餐后2小时血糖高于14mmol/L），称继发性失效，发生率约为20%～30%，其发生率随使用时间的延长而增多。继发性失效与胰岛素β细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗等密切相关，应重新审查适应证及可能存在的可消除性诱因。继发性失效者宜联合应用其他类型的抗糖尿病药物或改用胰岛素治疗。
（四）不良反应
主要的不良反应有低血糖反应、体重增加、高胰岛素血症，其中低血糖反应常在夜间、空腹或餐后4～6小时发生，通常与过量服用、饮食不配合、体力活动增加、酒精摄入或肾功能不全等有关，尤其在老年患者多见。体重增加是由胰岛素水平增加及血糖控制好转所致。其他少见的副作用有胃肠道反应、皮肤反应（皮肤瘙痒、红斑、剥脱性皮炎等）、血液系统反应（白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少等）、中毒性肝炎等，一旦出现，应立即停药，并给予相应处理。
（五）注意事项
要酌情调整磺酰脲类药物，应从低剂量开始，每4～天增减剂量一次，根据自我监测血糖结果调整药量。餐前半小时服用疗效最佳，因为服药后1.5小时药效最强，而餐后1小时又是血糖最高，故两个高峰重叠就可以取得更好疗效。但由于磺酰脲类药效时间较长，餐后服用药效相对温和，尤其对高龄患者，餐后服药可避免遗忘，对预防发生低血糖更有意义。磺酰脲类药都在肝内代谢，建议定期评估肝功能。应用时还要注意与其他药物的相互作用，如水杨酸制剂、磺胺类药物、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利舍平、β-肾上腺素与拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂等药可减弱糖异生或降低磺酰脲类与血浆蛋白结合，或降低磺酰脲类（SU）在肝的代谢和肾的排泄等机制，增强SU的降糖效应；噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸（利尿酸）、糖皮质激素、雌激素、钙拮抗药、苯妥英钠、苯巴比妥等药物因抑制胰岛素，或拮抗胰岛素作用，或促进磺酰脲类在肝降解等，可减低磺酰脲类药的降糖作用。
（六）选择
最大剂量时，一般情况下，不推荐使用第一代磺酰脲类药物，除非患者有良好的服药史。第二代磺酰脲类药物副作用较小，可提供更佳的预期疗效。其次应根据患者的一般情况如年龄、并发症、患者的依从性、肝肾功能及药物的临床特点等选用不同的药物。如对老年、合并糖尿病并发症尤其是肾并发症或肝肾功能较差的患者，应选用短半衰期的速效药物，防止低血糖的发生；而依从性差的患者，则可选用使用方便、作用时间较长的药物，以达到良好的血糖控制；肾功能较差的患者可选用格列喹酮，以防止药物蓄积引起的低血糖反应。再次选择时还要考虑到药物的缺血预适应，对有心、脑等缺血性疾病的2型糖尿病患者，应选用对β细胞膜ATP-K+有高亲和力和高选择性的磺酰脲类。临床研究证实格列齐特、格列吡嗪缓释片等在治疗浓度下不阻断心、脑ATP-K+开放所激发的舒血管效应。
（七）第二代磺酰脲类
有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达或优哒灵，其控释片为瑞易宁，注意控释片只能整片服用，切割后便失去控释功能）、格列齐特（达美康）、格列波脲（克糖利）、格列喹酮（糖适平）及格列美脲等药。格列本脲的降糖作用在口服降糖药中最强，最大副作用是较容易引起低血糖，甚至导致严重或顽固性低血糖及低血糖昏迷。故老年糖尿病，肝、肾功能不全和有心脑血管并发症的患者，应慎用或禁用。格列吡嗪24小时内经肾排泄达9%。一般不易发生体内蓄积，不会发生持续的低血糖。在肾功能减退者优先选用，剂量大于15mg时，应分次服用。格列齐特60%～0%从肾排泄，10%～20%自胃肠道排出，比较适用于老年糖尿病患者。大多数患者对此药耐受性好，偶有腹痛、恶心、头晕及皮疹，剂量过大者也可引起低血糖反应。Advance研究证实以格列齐特（达美康）为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者糖化血红蛋白长期稳定在6.5%以下，且显著降低新发和恶化肾病发生率及大量蛋白尿的发生率。格列波脲主要从肾排泄。格列喹酮95%从胆道经肠随粪便排泄，仅5%由肾排出。适用于老年糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退及服用其他磺酰脲类药物反复发生低血糖的患者。格列美脲具有胰岛磺酰脲类受体结合特异性、更快的起效时间、更短的作用时间，临床研究发现其对心血管作用及低血糖反应较少。适合与胰岛素联合治疗，显示有一定的胰岛素增敏作用。
格列奈类（一）作用机制
格列奈类药物是一种非磺酰脲类的促胰岛素分泌剂，是苯甲酸或苯丙氨酸的衍生物，与胰岛β细胞膜ATP敏感钾离子通道上的受体结合后，关闭β细胞膜上的ATP依赖性钾通道，使细胞膜去极化，造成钙离子内流，细胞内钙离子浓度增加而引起胰岛素的释放，降低餐后血糖。但与磺酰脲类药物的结合位点完全不同，格列奈类药物结合于ATP依赖性钾通道36kDa的磺酰脲类受体，不影响β细胞的胞吐作用。此类药物可有效增强胰岛素基础分泌、第一相分泌，增强胰岛素脉冲分泌的振幅，对胰岛素第二相分泌无影响或影响很小。因其起效快，作用时间较短，通常应在进餐当时服用。格列奈类刺激胰岛β细胞释放胰岛素的作用是依赖于一定的血浆葡萄糖水平，在葡萄糖浓度较低的情况下，其对基础胰岛素分泌的刺激作用也微弱。此外，格列奈类还能保护β细胞数量，不诱导β细胞凋亡。
（二）临床应用
目前应用于临床的有瑞格列奈和那格列奈。适用于饮食控制、降低体重及运动治疗尚不能有效控制的2型糖尿病患者，其中新诊断的非肥胖者可作为首选，对餐后血糖增高者更适合。可单独使用，也可与双胍类、噻唑烷二酮类联合用药。瑞格列奈在新诊断的或HbA1c＜%的2型糖尿病时，剂量每餐0.5mg，HbA1c＞%时每餐1～2mg。瑞格列奈92%经大小便、胆汁途径排出，不加重肾负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积，是2型糖尿病并发肾功能不全患者的首选用药。那格列奈引起餐后胰岛素快速、短期分泌，起效比瑞格列奈快，持续作用时间为2小时，每次60～mg，餐前即时服用。在妊娠期及哺乳期妇女、1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全及对本品产生变态反应者禁用。
（三）不良反应及注意事项
瑞格列奈的不良反应有低血糖反应、体重增加和高胰岛素血症，肝、肾功能减退者慎用。那格列奈发生低血糖的可能性小，无明显禁忌证，但中、重度肝病应慎用，需定期评估肝功能。此外有轻度的胃肠道反应、暂时性视觉异常、皮肤变态反应等。格列奈类起效快（口服30分钟内起效）、达峰时间早（1小时达峰），为了减少餐后血糖漂移，峰群居高不降，也可在餐前15～30分钟给药。根据进餐时间灵活掌握，即进餐、服药，不进餐、不服药。
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）降糖药是过氧化物酶体增殖物活化受体-γ（PPAR-γ）激动剂，通过结合和激活PPAR-γ，从而改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖吸收和脂肪分化，轻度降低肝葡萄糖输出；保护β细胞功能；减轻血管炎症反应。
目前在临床上可使用的有吡格列酮和罗格列酮，尽管不能进行两者之间的直接比较，但它们有相似的疗效。罗格列酮单次或分次剂量开始为4mg/d，必要时12周内增加至mg/d，最大剂量为mg/d；吡格列酮开始剂量为15～30mg/d，单药治疗最大剂量为45mg/d，联合治疗为30mg/d。
噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感性，同时降低空腹血糖和餐后血糖，防治糖尿病血管并发症。糖尿病终点进展试验（ADOPT）研究结果显示，单一药物治疗糖尿病时，罗格列酮比二甲双胍或格列本脲在延缓药物失效方面的效果更加显著，罗格列酮能延缓进行性高血糖，优于二甲双胍或格列本脲。因此，此类药物适用于2型糖尿病的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗，此外，妊娠期糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，也可使用本类药。
该类药物可引起轻度体重增加（1～2kg），轻中度外周性水肿，血细胞比容下降和血容量增加。研究显示该类药物应用后心衰发生率增加，但心衰病死率没增加，提示心衰与水钠潴留有关。另外，如果谷丙转氨酶（ALT）大于正常上限2.5倍应避免使用，ALT大于正常上限3倍应停用。因此肝病或充血性心力衰竭患者禁忌使用噻唑烷二酮类。我国FDA将罗格列酮的适应证修改为其他降糖药物无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。
α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor）是通过抑制小肠绒毛中分解寡糖为单糖的葡萄糖苷酶活性，延缓复杂碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并减少肠腔对葡萄糖的吸收，主要降低餐后血糖，而不影响葡萄糖利用和胰岛素分泌。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶。长期应用可以降低空腹血糖，这是由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量和消除了高葡萄糖毒性，因此减轻了胰腺β细胞的负荷。该药还可以增加外周组织对胰岛素的敏感性、减轻对胰岛素抵抗的作用。本类药物常用有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖、米格列醇等。适用于单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的2型糖尿病，尤其是肥胖者更优，可单独使用，也可与双胍类、磺酰脲类、胰岛素联合用药；糖耐量减低（IGT）的干预治疗；1型糖尿病患者的餐后高血糖，不能单独用α-葡萄糖苷酶抑制剂，应与胰岛素联合应用。该类药要和第一口糖类食物同时服用，饮食成分中有一定碳水化合物时才能发挥效果。因此，特别适合于传统中国饮食结构的人群。
单用此药一般不会引起低血糖，但若与磺酰脲类或胰岛素联合应用时，可能出现低血糖。此时应使用葡萄糖来纠正，而不能给蔗糖口服，因为复合糖的降解和吸收迟缓，且该类药可抑制蔗糖吸收。主要的副作用有肠胃胀气、腹胀、腹泻，可能与寡糖排至大肠增加有关。采用小剂量开始，逐渐加量法，可减轻胃肠道反应，如需要，可以阿卡波糖25mg，每日两次开始，每隔1～2周，每日增加25mg至预定每日用量。如果同时存在胃肠道疾病，不宜应用本药，并且应避免与消化酶制剂、抗酸剂同时治疗。此类药物部分从肾排泄，故血肌酐大于1μmol/L时应避免使用。阿卡波糖可引起肝损伤，因此服药第1年应该每3个月检查血清转氨酶。
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂
近年研究证实IGT和T2DM患者餐后GLP-1下降，应用GLP-1的类似物（exenatide）明显改善血糖，其机制涉及增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减少肝糖输出、抑制肠道葡萄糖吸收及改善β细胞的功能。GLP-1从肠道L细胞分泌至血循环很快降解。DPP-4抑制剂阻断GLP-1的降解，DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀等）已获批准临床应用并获得好评。在二甲双胍基础上加用西格列汀的疗效与加用磺酰脲类药物格列吡嗪相当，HbA1c从基线.5%下降了0.%，而且前者具有耐受性良好的优点，患者体重显著减轻（-1.5kg，+1.1kg），低血糖发生率也降低（5%对32%）。由于西格列汀的安全性好（尤其是低血糖事件减少），使其在大多数患者中与二甲双胍早期联合应用成为可能。临床研究显示，西格列汀（50mg，每日2次）与二甲双胍（mg，每日2次）联用，HbA1c水平在第1年和第2年时分别下降1.%和1.%。最常见报告的不良反应是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。因其9%以原形从尿排出，故在肾功能减退的患者应减量。DPP-4抑制剂不适用1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒的治疗。近期上市的利格列汀（Tradjenta？5mg每日给药一次）应用于已经接受了饮食控制和体育锻炼的成年T2D患者的血糖水平的改善。在利格列汀治疗过程中，无需因患者肾功能或肝功能的下降而进行剂量调整。
胆汁酸螯合剂
胆汁酸螯合剂通过在胃肠道交换胆汁酸中的氯离子，将其从肠肝循环中螯合出来，阻断胆汁从肠道的再吸收。一般用于降低胆固醇，近年研究证明胆汁酸螯合剂（4g，每日3次）可改善血糖控制，减少肝糖合成并抑制糖原分解，激活GLP-1受体；通过激活棕色脂肪和肌肉中G蛋白偶联受体TGR5，诱导GLP-1释放，改善胰腺功能，减少肝糖输出，提高葡萄糖耐量。副作用主要表现为便秘、腹泻和腹胀等胃肠道不良反应。
溴隐亭
年美国FDA批准速效溴隐亭Cycloset可以作为饮食运动控制不佳的2型糖尿病患者的辅助治疗。与以往降糖药物作用机制完全不同，Cycloset属于一种麦角类生物碱，主要是通过作用于中枢多巴胺D2受体影响营养物质代谢的昼夜节律达到调控血糖的目的。速效溴隐亭（每天2.5～5mg）与安慰剂相比能够降低糖化血红蛋白0.5%～0.%，能够显著降低空腹及三餐后游离脂肪酸和甘油三酯浓度，减少心血管事件。除此之外对于体重无明显影响，而且有轻度降低血压作用。副作用主要是轻度的恶心，低血糖发生率极低。
钠-葡萄糖同向转运蛋白抑制剂
钠-葡萄糖同向转运蛋白（sodiumglucosecotransporter）（SGLT）是一种广泛分布的膜蛋白。SGLT共有6种，即SGLT（1～6），其中SGLTl主要分布在胃肠道，主要作用为吸收、转运葡萄糖进入血液；SGLT2几乎仅在肾近端小管的S1段表达。SGLT2主要调控肾小管葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂（达格列净）通过增加肾脏葡萄糖的清除率降低血糖，可减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，使多余的葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖，为糖尿病的治疗提供了新的降糖药物。经二甲双胍单药治疗不能充分控制血糖的2型糖尿病患者给予达格列净治疗，与安慰剂组相比，空腹血糖水平有明显下降。达格列净可改善单用二甲双胍治疗控制不良患者的血糖水平，且安全性和耐受性较好。其作用机制不依赖于胰岛素，且能降低体重，不增加低血糖风险。但可增加尿道感染的机会。
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