患者信息：
小朱，女，22岁，四川省眉山人，餐厅服务员
主诉：
咳嗽、咯痰10天（肺部真菌感染），全血细胞减少1天
既往病史：
2年前曾患“精神分裂症”，长期服用抗精神分裂症药物，于-01-17入院
案例回放及诊治过程
ANLI
1、咳嗽咳痰后，查血常规发现问题：
-01-06咳嗽、咯黄痰，医院查血常规：白细胞0.32×10^9/升（正常值：4-10×10^9/升），血红蛋白83克/升（正常值-克/升），血小板48×10^9/升（正常值-×10^9/升），粒细胞测不出（正常值1.8-6.3×10^9/升）。胸部CT：双肺感染。
2、高热、全血细胞减少、肺部感染：
-01-16，医院查血仍然“全血细胞减少”：白细胞:0.61×10^9/升，中性粒细胞0.06×10^9/升（中性粒细胞极度缺乏，意味着发生严重感染的可能很大，如肺部重症感染、肠道感染、肛周感染等等），血红蛋白86克/升，血小板55×10^9/升。胸腹部CT提示肺部、腹部感染。
（胸部CT）
-01-17入院我科：体温38.3℃～39℃，心率-次/分，CT示肺部感染，右眼睁眼无力，近期10余天体重减轻约3公斤。
3、重症感染入院强力抗感染疗效差：
A：全血细胞减少症：入院时白细胞0.58×10^9/L（中性粒细胞重度缺乏，极易重症感染危及生命）、血红蛋白83g/L（中度贫血）、血小板76×10^9/L、网织红绝对值:5.5×10^9/L；C反应蛋白.1mg/L；自身免疫抗体谱:抗核抗体：阳性（＋，1:）、补体降低。CT：肺部感染、腹腔感染。
（-01-20血常规）
（-01-17真菌D-葡聚糖检测）
（-01-18自身免疫抗体谱）
（-01-19骨髓细胞学检查）
（-01-18流式细胞学检查）
B：积极抢救治疗：白细胞中的“中性粒细胞”重度缺乏，是细菌感染、真菌感染的重要原因，意味着人体没有了抵抗力，是入院后持续高热39℃的原因。予泰能抗细菌感染，伏立康唑+两性霉素B抗真菌感染，粒细胞刺激因子升白细胞（最后一张图可以看出：白细胞总数虽然在大剂量升白针刺激下上升到了31×10^9/L，但中性粒细胞缺乏症导致重症感染无法控制）。但重度中性粒细胞缺乏将使任何强力抗感染治疗大打折扣，患者的中性粒细胞持续极度缺乏仅0.01×10^9/L已达2周。
C：突发失血休克：夜间突发消化道出血、便血，量约毫升，休克血压，经处理血压在升压药支持下维持稳定。肺部感染仍重，体温达40℃。感染未控制，说明中性粒细胞极度减少，任何药物的治疗都可能是苍白的。如果此时再次消化道大出血，后果将非常难以预料！
（入院以来白细胞及中性粒细胞情况）
4、追问病史与治疗后的思考：
2年前“失恋”，在成都某精神卫生中心诊断为“精神分裂症”，口服盐酸苯海索片、盐酸齐拉西酮胶囊、丙戊酸钠等治疗（抗精神分裂症治疗），精神症状时有反复、病情不稳定。
2月前（-11-01）家属认为疗效不理想，在仁寿当地某“生意很好”的乡村卫生诊所就诊，当地医生调整用药为抗精分药物为“氯氮平”，持续服药2个月。
案例的思考与分析
FENXI
1、病因病机：入院后各项检查结果均指向了重度的骨髓抑制，没有发现与自身免疫性疾病相关的证据。从近2个月的精神分裂症药物的调整来看，不能排除与药物调整为氯氮平有关。医院精神科、华西精神卫生中心专家会诊后认为：氯氮平引起的药物相关性继发性骨髓抑制关联性大。
结论：氯氮平引起药物相关性骨髓抑制。
2、规范治疗：治疗上除了对症支持治疗、升白细胞、抗感染外，加强了刺激造血的药物应用。但中性粒细胞缺乏导致的严重的肺部真菌和细菌感染难以控制，而在此基础上发生的消化道大出血，进一步加重了治疗难度和病情的危重性。
3、药典提醒：氯氮平可能造成严重骨髓抑制、白细胞减少，需要严密监测血常规，属于极少数的可能对骨髓造成重度抑制的抗精神病类药物。
氯氮平便宜、起效快，基层某些医生应用时，由于缺乏基本的专科培训知识，完全以疗效和及时控制病情为标准，而对其可能的个体差异性药物毒副作用并不了解。
温馨提醒：对于某些专科专病用药，一定要在专科医生指导下使用，切忌按照个人意愿、按照基层医生的不规范认识用药，必要时还要定期检查，以免造成不可挽回的后果。
4、类似案例：曾经一位年轻患者，患有风湿性疾病、自身免疫性疾病，因激素等免疫抑制治疗无效后调整用药为“口服甲氨碟呤”，用药不久后发生了严重的骨髓抑制，严重的血细胞减少，长达一个月以上完全是每天严重的肠道感染、严重的水样便腹泻，各项指标全面持续严重低下，持续高热感染。
主要原因和本案例有相似之处：两者都是在使用了损伤骨髓功能、导致骨髓抑制的药物之后发生的重度骨髓抑制。
因此，对于一些不了解、不熟悉的药物，使用说明书要认真看，不仅医生、患者也应对自已不熟悉的药物重点看看药物禁忌、药物毒副反应、用药的具体要求。特别是儿童、老人、体虚体弱之人，更要注意对某些药物可能反应或者毒性反应、药物副作用反应过度。
以下为该病例死亡讨论↓
一、死亡原因：
患者入院前两个月的抗精神分裂症药“氯氮平”，可能有血细胞减少、骨髓功能降低、骨髓抑制、重度粒细胞缺乏症、重度血小板减少、重度贫血、重度全血细胞减少、重度器官功能障碍甚至衰竭，氯氮平引起的这些药物相关性毒副作用，因人而异。可能很轻、可能较重、可能严重、可能致死。可能单系血细胞如白细胞、红细胞、血小板的减少，也可能多系血细胞全部减少或者重度生成受抑。虽然这个患者在我院住院几天就发现了氯氮平导致的重度药物不良反应，但用药时间过长已达两个月，故病情恶化、走向了最严重的方向～～重度的粒细胞缺乏症，入院时已经明显的难以纠正，导致病情失控。
重度粒细胞缺乏症合并致死性重症肺部感染。肺部感染是细菌感染+真菌感染的复杂感染，因粒细胞缺乏难以恢复，呈进行性加重。经抗细菌的经典用药亚胺培南（泰能）等、伏立康唑与两性霉素B、卡泊芬净联合抗真菌感染治疗，仍然持续高热不退、重症感染失控，直接进展性发生继发性弥散性血管内凝血（DIC）、消化道大出血。
二、病案回顾：
1、入院时持续发热1月，没有明显贫血、没有血小板减少，骨髓检查未发现异常，感染治疗没有纠正。回顾病史、用药情况，检索药典和文献资料，高度怀疑近期服用2个月的抗精神分裂症药物“氯氮平”的相关性。经详细咨询精神疾病专科医生、查询氯氮平药物说明书后，确定“氯氮平”的可能性最大，是导致“难以控制的重度粒细胞缺乏症”的原因，立即停用氯氮平，但氯氮平的持续的粒系缺乏症已难以短期纠正恢复，只能按照粒细胞缺乏状态下的强力抗细菌+抗真菌感染药物控制，以期待感染控制状态下，能够渡过严重的感染期。
2、氯氮平药典要求：因药物可能造成严重的粒细胞缺乏症，需定期监测血常规，初期为每周一次，此后定期检查。但家属提供病史，患者在近2月服用氯氮平时并进行血常规监测，当地乡医并未告知其相关副作用，可能与非精神科医生相关药物使用并不专业有关。
3、-01-23全科讨论时时入院5天，高级别抗生素联合使用、复查胸部CT已经明显加重。粒细胞缺乏一直没有得到丝毫改善，持续大剂量、一线抗细菌药物和一线抗真菌药物仍然不能拉回病情，持续的粒细胞激落刺激因子（升白针）治疗，有效的中性粒细胞一直得不到恢复，白细胞完全是靠G-CSF动员出来的，是尚未分化成熟的幼稚细胞而不具有抗感染效应。
-01-31，在重症感染状态下、酸中毒、消化道大出血、感染性休克而死亡。
4、粒细胞缺乏的持续时间推断：是入院前一周或者是两周？还是一个月或者以上？家属说口服氯氮平已2个月，那粒缺的时间应不超过2个月，但由于没有定期查血进行监测血液标，不得而知。如果粒细胞缺乏时间超过1个月，那后果非常严重、严重感染抢救过来的机会很低。
家属告知患者精神差一周，因其本身患精神疾病，家属平时可能没法判断到底是精神病导致的“神情淡漠”，还是因为身体疾病导致的精神状态差。只有在持续的发热没有控制才入院进行治疗，医院和就诊医生因为没有相关的精神专科用药经验而没有第一时间发现。在我科入院后，骨髓抑制、重症感染的丰富经验分析与病史追问前提下，结合入院时胸部CT检查严重的“侵袭性曲霉菌”感染、细菌感染，在最短的几天时间就发现了问题所在，体现了我科的重症感染的经验和素养。初步估计：患者在入院前的粒细胞缺乏症应该持续了两周或者以上。
三、经验教训：
非精神科医生都缺乏对精神科药物的用药认识，对可能引起的骨髓抑制缺乏足够认识和经验。严重粒缺的感染控制应该尽快安排到隔离病房、洁净病房甚至层流病房，但普通病房没有如此严格的条件。
患者的粒细胞缺乏症得不到改善和恢复，任何药物的抗感染就缺乏抢救机会和可能。同时，患者因为精神分裂症、神情淡漠、重症感染，没有足够的进食、缺乏营养支持、全身状态很差，是重症感染不能控制的原因。
四、重要提醒：
1、没有用过的药品、非本专业用药都需要重新审视，重点考察药物禁忌与不良反应。
2、专科疾病要在专科医生那里进行专业的诊疗，专科用药也只有专科医生有发言权，医院、正规培训学习的专科医生，不是那种街头诊所、乡间村医、民间高手，因为这后一者的医生缺乏专业素养，没有经过严格的训练和临床专业学习，对于一些异常现象、突发事件或者意外缺乏敏锐的嗅觉，不能在第一时间对相关问题进行防范和处理。
刘松山
成医院/医院
血液科主任、主任医师、四川省名中医
新浪微博：四川医院血液科刘松山
