罕见病·科普
准备好做健康、美丽、智慧还有趣的爸妈了吗？杨医生作为遗传代谢方面的专家有什么育儿经？嘿嘿，怪不得长辈们一直说：做爸妈是一个终身课题！世间只有母亲和孩子一起分享过心跳，在最亲近的这段“负距离”关系时，妈妈是孩子最柔软的盔甲。每次产检，倾听胎儿心跳的时候，我们真的听懂了孩子的声音吗？有没有可能，我们忽略了什么重要的事？麻麻，我们居然缺维生素B12呀！准妈妈每次产检，都会有一张化验单，10个月下来，都看得有点麻木了，这一次的化验单提示维生素B12缺乏，严重吗？就是一个维生素而已……DR杨特别提醒：B12缺乏，不容忽视！这事真要着急呢，先来看一个“母亲维生素B12缺乏可导致其子代继发性甲基丙二酸尿症”的病例研究，看看医生和准麻麻们都能怎样从维生素缺乏的一点端倪看出疾病的征兆，保护好我们的小天使们！摘要
目的
母亲维生素B12缺乏可导致其子代继发性甲基丙二酸尿症，本文拟就一对因母亲维生素B12缺乏导致的继发性甲基丙二酸尿症双胎婴儿的临床特点、诊断、治疗及转归进行研究。对象与方法双胎男婴，27天时来院就诊。患儿于生后3天起吐奶，检查发现中度贫血，尿液甲基丙二酸、血液丙酰肉碱浓度增高，疑诊“甲基丙二酸尿症”。为鉴别病因，对两患儿及其父母进行了营养调查、代谢分析及遗传性甲基丙二酸尿症相关基因突变分析。结果来院时双胎患儿存在中度贫血，血清维生素B12降低，叶酸正常。尿液甲基丙二酸未检出，血液丙酰肉碱仍增高。长子血液总同型半胱氨酸轻度增高，次子总同型半胱氨酸正常。给予维生素B12肌内注射，口服亚叶酸钙及左卡尼汀治疗，2个月后复查，两患儿尿液甲基丙二酸消失，血液丙酰肉碱正常。现在患儿1岁，智力运动发育正常，贫血好转，血丙酰肉碱及尿有机酸正常。甲基丙二酸尿症相关基因分析未见突变。追问病史，患儿母亲妊娠早期厌食，中期出现糖尿病、甲状腺功能低下、大细胞性贫血及同型半胱氨酸血症，曾口服补血药物、叶酸及铁剂，未曾补充维生素B12。产后2个月时检测血清维生素B12降低，总同型半胱氨酸升高，经左卡尼汀、甲钴铵等营养补充，产后4个月复查血清总同型半胱氨酸正常。结论本文双胞胎婴儿为母亲维生素B12缺乏导致的继发性甲基丙二酸尿症，经营养调查后明确病因，治疗后康复。甲基丙二酸尿症是我国最常见的有机酸尿症，需注意进行鉴别诊断，及早区别遗传性或继发性甲基丙二酸尿症，正确治疗。对于妊娠期贫血的母亲，应注意维生素B12缺乏的可能性。B12缺乏的可能性。1病例介绍
1.1现病史双胞胎男婴，于27天时主因“吐奶，贫血，遗传性甲基丙二酸尿症？”来院就诊。长子于生后3天出现吐奶、黄疸，医院检查发现贫血，代谢性酸中毒，经治疗后病情好转。次子偶尔吐奶，也伴有贫血。医院对双胞胎进行尿有机酸谱和血氨基酸肉碱谱检测，尿液甲基丙二酸浓度分别升高至正常对照的.37倍和.67倍；血液丙酰肉碱浓度分别为12.01μmol/L和10.55μmol/L（正常值1.0-5.0μmol/L），疑诊为甲基丙二酸尿症。两婴儿27天来院就诊，血液维生素B12降低。长子血浆总同型半胱氨酸稍高，次子血浆总同型半胱氨酸正常。1.2个人史两男婴为第二胎第一产，母亲妊娠38周时经剖宫产分娩，出生体重分别为g和g，1分钟、5分钟阿氏评分均为10分。1.3家族史患儿父母非近亲结婚，家族中无甲基丙二酸尿症等遗传病病史。母亲自妊娠早期出现贫血，妊娠中期发现甲状腺功能减低、妊娠期糖尿病，口服叶酸及铁剂，并控制饮食，维持至分娩。1.4体格检查贫血貌，轻度发育落后，精神反应良好，皮肤弹性好，心肺肝脾未见异常。1.5诊疗经过及转归两患儿主要表现为贫血，血液丙酰肉碱增高，血清维生素B12降低，考虑维生素B12缺乏导致的营养性贫血、一过性继发性甲基丙二酸尿症可能性大。正常喂养，给予维生素B12肌注，口服亚叶酸钙及左卡尼汀治疗。2个多月时复诊，两婴儿发育正常，精神食欲良好，不吐奶，虽然仍然存在贫血，尿液甲基丙二酸及血液丙酰肉碱均转为正常。两婴儿4个月、1岁时复查，智力运动及体格发育良好，正常喂养，未继续服用维生素B12等药物。1.6基因分析采用新一代靶向基因分析技术对两婴儿及其父母进行了遗传性甲基丙二酸尿症相关基因分析，MUT、MMAA、MMAB、MMACHC等基因均未见突变。2诊断思维
两双胞胎患儿生后4天时尿液甲基丙二酸及血液丙酰肉碱均增高，27天就诊时仍有中度贫血，尿液甲基丙二酸虽未检出，但是血液丙酰肉碱确是增高的，同时维生素B12水平是降低的，经维生素B12、叶酸治疗后2个月，血液丙酰肉碱恢复正常，临床经过不符合遗传性甲基丙二酸尿症，甲基丙二酸尿症相关基因亦未见异常。围产期调查发现患儿母亲自妊娠早期出现贫血，妊娠中期发现甲状腺功能减低、妊娠期糖尿病，口服叶酸及铁剂，为控制血糖限制饮食，未补充维生素B12，存在母亲营养不良导致双胞胎维生素B12储备不足的先天因素。出生后混合喂养，母亲很疲劳，饮食质量难以保证，未补充维生素B12，致使母乳质量下降，两婴儿未获得足够的营养支持。因此，考虑两患儿甲基丙二酸尿症为继发性，应从母亲及婴儿营养调查入手调查病因。
3进一步检查
母亲健康情况患儿母亲31岁，既往健康，无慢性疾病史，平素饮食等生活习惯良好，无烟酒药物等不良嗜好。28岁时第一次妊娠，孕早期胎停育（原因不详）。本次为第二次妊娠，双卵双胎，妊娠前半年开始服用叶酸（0.4mg/d），维持至分娩。怀孕早期曾口服中药保胎。孕8周时出现厌食等早孕反应，有时呕吐，妊娠16周后好转，食欲改善。孕23周时检查促甲状腺素2.64μIU/ml（正常参考值0.34-5.6μIU/ml），提示亚临床甲状腺功能减低，开始口服左旋甲状腺素钠25μg/日。孕24周时糖耐量试验异常，提示妊娠期糖尿病，给予胰岛素注射治疗，三餐前每次注射4U。此时血清甘油三酯2.17mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.78mmol/L，血总同型半胱氨酸46.48μmol/L。孕36周时血红细胞2.95×/L，血红蛋白g/L，红细胞平均容积.8fl。产后血红细胞2.2×/L，血红蛋白86g/L，红细胞平均容积.2fl，红细胞平均血红蛋白含量39.1pg，红细胞分布宽度SD67fl，符合大细胞性贫血；血总同型半胱氨酸42.2μmol/L；尿糖±，尿蛋白1+，尿酮体2+。患儿母亲产后恢复良好，混合喂养两婴儿。产后2个月时检测血清叶酸45.11nmol/L，维生素B.3pmol/L，血总同型半胱氨酸58.1μmol/L（0-15μmol/L），蛋氨酸和鸟氨酸降低，游离肉碱19.49μmol/L，丙酰肉碱5.6μmol/L，提示维生素B12缺乏、同型半胱氨酸血症、贫血、蛋氨酸缺乏，给予左卡尼汀（1g/d）、甲钴铵（μg/d）、叶酸（5mg/d），鼓励瘦肉、蔬菜、水果等天然食物，继续母乳喂养。治疗两个月后复查，上述异常指标均恢复正常。4确诊依据
根据两患儿及其母亲妊娠期及分娩后的疾病经过、血红蛋白、尿有机酸、血液丙酰肉碱及总同型半胱氨酸动态变化，确诊为母亲维生素B12缺乏导致的婴儿继发性甲基丙二酸尿症。确诊依据：（1）患儿尿中甲基丙二酸仅为一过性的增高，经维生素B12、叶酸补充治疗后临床表现改善，患儿及其父母甲基丙二酸尿症相关基因未见突变，不支持遗传性甲基丙二酸尿症。（2）患儿母亲妊娠期糖尿病、甲状腺功能低下、贫血，饮食不当，仅服用小剂量叶酸及铁剂，未补充维生素B12，导致维生素B12缺乏。妊娠24周时曾发现同型半胱氨酸血症，但未予重视。（3）母亲分娩当日中度贫血，血总同型半胱氨酸增高，仍未补充维生素B12，分娩后混合喂养，母乳中维生素B12不足，导致双胞胎维生素B12摄取不足。5临床经过
根据两患儿及其母亲临床表现、代谢及基因分析结果，符合母亲维生素B12缺乏导致患儿继发性甲基丙二酸尿症，4个月内轻度发育落后。给予两患儿及其母亲维生素B12、叶酸、左卡尼汀治疗后，母子异常代谢指标恢复正常，贫血纠正，两患儿智力运动显著进步，目前1岁，会独走，有意识叫爸妈，体格发育正常。6讨论
甲基丙二酸尿症是我国最常见的有机酸尿症，病因复杂，包括遗传性甲基丙二酸尿症和继发性甲基丙二酸尿症。遗传性甲基丙二酸尿症为常染色体隐性遗传病，包括甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶维生素B12代谢障碍两大类，患儿常于婴幼儿期发病，常见临床表现为喂养困难、呕吐、智力运动落后或倒退、惊厥、肌张力异常等，迟发型还可表现为精神行为的异常。维生素B12缺乏是导致继发性甲基丙二酸尿症的主要原因，患者临床表现与遗传性甲基丙二酸尿症相似，尿液甲基丙二酸呈轻度～中度增高，需要通过血常规、营养调查及血液维生素B12、叶酸测定进行鉴别诊断。随着气相色谱-质谱联用尿有机酸分析技术及液相串联质谱血液酯酰肉碱谱分析技术的普及，越来越多的甲基丙二酸尿症患者被检出，病因鉴别日益受到