CPX可显著延长新诊断高危继发性

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CPX-(脂质体化的柔红霉素/阿糖胞苷[5:1]复合物)已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的批准用于新诊断治疗相关急性髓系白血病(t-AML)或伴骨髓增生异常相关改变的AML(MRC-AML)成人患者。

对新诊断高危/继发性老年AML患者进行的关键、随机3期研究的初步结果显示,诱导治疗后使用CPX-进行巩固治疗,中位总生存期(OS[主要终点];9.56vs5.95个月;HR:0.69;95%CI:0.52-0.90;单侧P=0.)明显改善,且与7+3方案相比,CPX-的完全缓解/伴不完全血细胞计数恢复的完全缓解(CR/CRi)率明显增高(48%vs33%;双侧P=0.),此外,CPX-的安全性与7+3方案已知的安全性一致。

传统的化疗方法在继发性AML患者中获得的缓解持久性较差。一项大型注册研究已证实了上述观点,该研究发现与新诊断AML患者相比,通过常规化学疗法达到CR的既往血液系统疾病或t-AML患者从达到CR时起,OS显著缩短,而与细胞遗传风险无关。因此,研究者进行了CPX-关键3期研究的事后探索性亚组分析,以探索与常规7+3方案相比,CPX-获得的缓解对高危/继发性老年AML患者的生存、造血细胞移植(HCT)和安全性预后的影响。

研究方法

该研究是一项开放性、对照、多中心、3期临床研究,患者按照1:1的比例随机分配接受CPX-或7+3方案诱导治疗。在第1天、第3天和第5天(第二次诱导为第1天和第3天)接受CPX-单位/m2(柔红霉素44mg/m2+阿糖胞苷mg/m2,最多接受2个周期诱导治疗)输注90分钟,或7+3方案(连续输注7天[第二次诱导为5天]阿糖胞苷mg/m2+第1、2和3天[第二次诱导为第1天和第2天]输注柔红霉素60mg/m2)。研究者建议对已证明白血病负荷减少的患者进行第二次诱导,对于在第14天原始细胞计数降低50%以上的患者,必须进行第二次诱导。

达到CR/CRi的患者可接受最多2个周期的65单位/m2CPX-(柔红霉素29mg/m2+阿糖胞苷65mg/m2,在第1天和第3天输注90分钟)或5+2方案(mg/m2阿糖胞苷连续输注5天+第1天和第2天输注60mg/m2柔红霉素)巩固治疗。患者可以根据医生的判断酌情接受HCT。主要研究终点为OS,次要研究终点包括缓解率(CR、CR+CRi)和缓解持续时间。还评估了接受HCT的患者比例。

研究结果

01患者特征

共例患者被随机分配至CPX-组(n=)或7+3组(n=)。CPX-组和7+3组分别有73例(48%)和52例(33%)获得CR+CRi(OR:1.77;95%CI:1.11-2.81),分别有57例(37%)和40例(26%)获得CR(OR:1.69;95%CI:1.03-2.78)。相比于7+3组,CPX-组中t-AML亚组(47%比36%)以及AML-MRC亚组(48%vs33%)的CR+CRi发生率更高。

在仅接受1个周期诱导治疗的患者中,CPX-组和7+3组的CR+CRi率分别为55%(58/)和34%(34/),CR率为45%(47/)和28%(28/)。对于接受2个周期诱导治疗的患者,CPX-组和7+3组的CR+CRi率分别为31%(15/48)和35%(18/51),CR率分别为21%(10/48)和24%(12/51)。

在多变量分析中,核型(有利/中度vs不利;OR:3.95;95%CI:2.12-7.37;P0.)、白细胞计数(20×/μLvs≥20×/μL;OR:3.48;95%CI:1.47-8.22;P=0.)和治疗组(CPX-vs7+3;OR:1.85;95%CI:1.12-3.08;P=0.)与达到CR/CRi相关。此外,尽管核型、性别、白细胞计数和治疗组与CR有关,但只有核型与CRi有关。

在CPX-和7+3治疗组之间,所有达到CR、CRi和CR/CRi的患者的基线特征相似。

02缓解持续时间

对于所有CR/CRi患者,CPX-组和7+3组患者的中位缓解持续时间分别为6.93个月和6.11个月(HR:0.77;95%CI:0.47-1.26);在获得CR的患者中,中位缓解时间为7.89个月vs6.54个月(HR:0.90;95%CI:0.54-1.49);在获得CRi的患者中,中位缓解时间为5.32个月vs3.09个月(HR:0.46;95%CI:0.17-1.20)。

03OS

在达到CR/CRi(25.43个月vs10.41个月HR:0.49;95%CI:0.31-0.77)、CR(25.43个月[n=57]vs10.97个月[n=40];HR:0.49;95%CI:0.29-0.83)和CRi(13.70个月[n=16]vs8.97个月[n=12];HR:0.48;95%CI:0.19-1.26)的患者中,相比于7+3组患者,CPX-组患者的中位OS更长。

在多变量分析中,达到CR/CRi患者的核型(有利/中度vs不利;HR:0.48;95%CI:0.30-0.79;P=0.)、血小板计数(≤50×/μLvs50×/μL;HR:1.83;95%CI:1.11-3.01;P=0.)和治疗组(CPX-vs7+3;HR:0.40;95%CI:0.25-0.65;P0.)与OS相关。

此外,在t-AML、AML-MRC、60-69岁、70-75岁达到CR/CRi的亚组患者中,相比于7+3方案,经CPX-治疗的中位OS较长,在t-AML(未达到vs9.15个月;HR:0.21;95%CI:0.07-0.68)和70-75岁(25.43vs8.41个月;HR:0.30;95%CI:0.13-0.65)亚组患者中观察到OS改善最为显著。需要注意的是某些亚组中的患者人数较少。

04HCT情况

52例CPX-组患者(34%)和39例7+3组患者(25%)接受了HCT。在获得CR/CRi的患者中,CPX-组与7+3组相比,HCT率更高(40/73[55%]vs24/52[46%];OR:0.71;95%CI:0.35-1.44)。达到CR的患者中,CPX-组与7+3组的HCT率分别为53%(30/57)和48%(19/40),在达到CRi的患者中分别为63%(10/16)和42%(5/12)。且与7+3组相比,使用CPX-达到CR/CRi的患者的中位OS(从移植之日起)更长(未达到vs11.65个月;HR:0.43;95%CI:0.21-0.89)。

05安全性

CPX-在获得CR/CRi的患者中的安全性与总体研究人群和7+3方案已知的安全性一致。在达到CR/CRi的患者中,研究期间最常见的3-5级治疗紧急事件(TEAE;≥10%)是发热性中性粒细胞减少症(CPX-:79%vs7+3:77%)、高血压(14%vs6%)、肺炎(12%vs15%)、菌血症(11%vs2%)、败血症(6%vs10%)和肺水肿(3%vs10%)。发热性中性粒细胞减少症(CPX-:15%vs7+3:12%)是最常见的严重TEAE。CPX-组的1例患者因TEAE(心脏衰竭)而停药。

研究结论

这项大型、多中心、随机对照的3期临床研究表明,与传统的7+3方案相比,CPX-可使高危/继发性老年AML患者实现更深的缓解,从而改善OS,且安全性相当。

参考来源:TaraL.Lin,DavidA.Rizzieri,DanielH.Ryan,etal.Olderadultswithnewlydiagnosedhigh-risk/secondaryAMLwhoachievedremissionwithCPX-:phase3posthocanalyses.BloodAdv()5(6):–.


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