硼替佐米成功治疗造血干细胞移植后的免疫性溶血性贫血
----个案汇报及相关文献回顾
背景：
免疫性溶血性贫血是一种在异基因造血干细胞移植（HSCT）常见的并发症。移植后溶血性贫血导致增加红细胞输血和医疗后遗症包括铁过载。
病例报告：
我们报道的这例免疫性溶血性贫血也发生在异基因造血干细胞移植后，移植的造血干细胞来自不相关的捐献者，ABO血型不合，HLA相合。病人出现较高的抗供体抗A抗体，用类固醇和利妥昔单抗治疗无效，造成持续的输血依赖性。我们研究了详细的抗A效价的时间曲线，骨髓浆细胞的含量以及血中B细胞含量。我们还使用硼替佐米（一种蛋白酶抑制剂）来消除残余分泌抗-A抗体的宿主型浆细胞，恢复供体来源的正常红细胞生成。
结论：
本报告及对异基因造血干细胞移植后产生的免疫性溶血性贫血治疗的文献回顾，都支持硼替佐米在浆细胞靶向疗法这种治疗方案中有效。
免疫性溶血性贫血是一个众所周知的异基因造血干细胞移植（HSCT）并发症。溶血通常发生在HSCT后2到25个月，有3.1%到6%的发病率。观察移植以外溶血性贫血的发生率是因为与普通人群的免疫性溶血性贫血(每年0.%的发病率，患病率，0.17%)相对比，移植后的发生率更高。
单独严重的免疫性溶血性贫血很少造成成人死亡，却常伴随其它并发症以及典型的症状。因此，早期有效的治疗可以预防输血相关的并发症。对于异基因造血干细胞移植后的免疫性溶血性贫血，常规治疗包括糖皮质激素，静脉注射免疫球蛋白（IVIG），脾切除，供体淋巴细胞输注，血浆置换，促红细胞生成素，利妥昔单抗和使用其他免疫抑制药物如环孢素。硼替佐米是一种26S蛋白酶体的抑制剂，在美国批准用于多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤的治疗；最近有报道可用于治疗免疫性溶血性贫血，但其疗效以及安全性，使用后引起受者继发免疫紊乱还没有被广泛地描述。本报告中，我们描述了硼替佐米可成功的应用于异基因造血干细胞移植后持续性免疫性溶血性贫血治疗，并且回顾了近年来已发表的与免疫性溶血性贫血相关治疗方案的文章。
个案汇报
患者为57岁的男子，全血细胞减少，根据国际预后评分系统标准，骨髓检查结果显示为骨髓增生异常综合征，细胞遗传学分析结果为染色体3q26缺失。他使用地西他滨治疗三个周期后，出现继发性急性髓细胞白血病，之后使用7+3诱导治疗和大剂量阿糖胞苷巩固两疗程取得完全缓解（CR）。
患者完全缓解后，进行了HLA相合的异体造血干细胞移植，其来源于一位陌生男性，使用粒细胞集落刺激因子动员外周血造血干细胞。供体的血型是A+D+，受者为OD+。异基因造血干细胞移植数量为每公斤体重9.8×CD34+细胞和.4×CD19+细胞。我们为病人制订了低强度的治疗方案，每平方米体表面积25毫克氟达拉滨/天，连续5天，美法仑70毫克/平方米/天，连续2天。同时使用普乐可复与氨甲喋呤（15mg/m21天和10毫克/平方米，3天，6，和11）预防移植物抗宿主病（GVHD）。但他在移植后第34天出现一级急性皮肤GVHD，外用类固醇一周后痊愈。他移植后的短期病程的剩余部分比较简单。
患者移植后依赖性持续输注红细胞，并于第17天输注中性粒细胞和血小板。97天的骨髓穿刺显示幼稚红细胞减少，浆细胞升高伴随血液中的网织红细胞降低（图1B和2）。骨髓切片，骨髓中的浆细胞用anti-cd单克隆抗体染色（单克隆抗体；图2）和免疫组化评分估计CD含量（图1d）。而抗A抗体IgG和IgM抗体滴度与受体型浆细胞的数量变化一致（图1C）。
在移植后第天，给予病人甲基强的松龙1毫克/公斤/天以治疗溶血性贫血，但抗-A滴度或红细胞生成均无明显改变（图1b和1c）。移植后天，给予mg/m2每周4次利妥昔单抗治疗残余抗IgG和IgM抗体，同时依赖性的每10天输注红细胞（图1b和1c）。使用利妥昔单抗治疗后，虽然血液中的抗A型IgG和IgM滴度以及骨髓中的浆细胞仍然存在（图1C和2），但血液中的CD19+细胞被清除（图1d）。作为三线疗法，患者从天开始，每周皮下注射硼替佐米1.3mg/m2（图1A）。
四个剂量的硼替佐米后，血清中抗A抗体水平下降，然后消失(图1C)。同样，血液中的网织红细胞从天开始增加(图1b)。解决了输血相关性溶血后，其血红蛋白也开始增加。在红细胞生成功能恢复前，总共输注了30单位的红细胞。
分别在第22天，97、、天取骨髓组织切片，通过免疫组化分析CD+细胞数来分析浆细胞增加频率(以健康者的骨髓做对照)。结果显示移植前(图2A)和移植后3个月CD+的浆细胞持续存在(图2B)。使用甾体类药物和利妥昔单抗治疗后，浆细胞数量减少(图2c)，使用硼替佐米后，骨髓中的浆细胞进一步减少(图2D)。利妥昔单抗治疗会轻微影响红细胞生成，导致骨髓中细胞总数减少，而硼替佐米则进一步减少了骨髓中CD+浆细胞出现的频次，也相应的使骨髓中的有核细胞从1.8%降至0.6%。
讨论
异体造血干细胞移植后发生的免疫溶血性贫血可能存在三种机制。第一种机制是，受者残留的或异基因干细胞移植后复发的淋巴细胞持续存在，其产生的抗体抵抗供者的ABO血型的红细胞，引起溶血。这主要发生于在ABO血型主侧配血不相合的异基因造血干细胞移植。第二种机制是来自供者淋巴细胞的抗体攻击受者的ABO血型红细胞。这就是所谓的过路淋巴细胞综合征，可在ABO血型次侧配血不相合的异基因造血干细胞移植出现。第三种是供者浆细胞产生免疫抗体，与移植后供者的ABO血型的红细胞反应引起溶血。这一机制所造成的溶血可以出现在任何类型的异基因造血干细胞移植，即使在ABO血型相合移植。对于这三种机制，成功的治疗都要求抑制浆细胞分泌红细胞和红系祖细胞抗体。
通过文献回顾，共发现18篇治疗免疫性溶血性贫血的报告，其都是发生在血液病患者进行异基因造血干细胞移植后(表1)。共报告92例患者的临床治疗结果，死亡39例，存活33例。在几乎所有的病例中，都把口服泼尼松或静脉注射甲基强的松龙治疗作为一线治疗方案，给药的初始剂量为1毫克/公斤/天。单独使用类固醇治疗好转的溶血性贫血在92例中有12例，其余60例至少有依赖性输血。异基因造血干细胞移植后的免疫性溶血性贫血的二线治疗包括静脉注射免疫球蛋白，而且经食品和药物管理局（FDA）批准后，利妥昔单抗是一种抗CD20蛋白的单克隆抗体，在年广泛应用于bulky非霍奇金淋巴瘤。虽然利妥昔单抗已被报告可有效治疗非移植产生的免疫性溶血性贫血，32例异基因移植后发生溶血性贫血的病人中，13例应用利妥昔单抗后未达到完全缓解，仍有输血依赖性。治疗免疫性溶血性贫血，要持续应用类固醇激素，免疫球蛋白和利妥昔单抗，因此，更轻的免疫抑制治疗方案，也就是具体靶向针对浆细胞的治疗方法是必要的，因为在应用免疫抑制药物治疗期间，很多免疫性溶血性贫血患者死于机会性感染。
硼替佐米是一种二肽硼酸蛋白酶体抑制剂，可逆地抑制26S蛋白酶功能，可导致多泛素化蛋白的堆积，通过激活末端未折叠蛋白反应，诱导短期和长期浆细胞的凋亡。美国FDA批准硼替佐米治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤患者。鉴于其可以对恶性B细胞和浆细胞产生作用，硼替佐米已被用来治疗其他血浆疾病。有文献报道，其已经成功治疗冷球蛋白血症引起的免疫性溶血性贫血，系统性红斑狼疮，以及重症肌无力。此外，硼替佐米可以减少异基因造血干细胞移植受者的异源性T细胞，减少分泌γ干扰素和白介素2的1型辅助性T细胞,减弱单核细胞来源的树突状细胞的活化。克里斯医生和他的团队最近证明在经过低强度治疗方案后，硼替佐米可用于预防患者发生GVHD，接受HLA相合异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植后溶血性贫血文献报道硼替佐米作为第三线方案仅仅治疗患者三例，一个幸存（表1）。
作者报告了一例成功使用硼替佐米治疗免疫性溶血性贫血的病例，该患者进行异基因造血干细胞移植，但是对类固醇和利妥昔单抗治疗抵抗。就患者而言，利妥昔单抗清除了血液中的CD19+细胞，但骨髓中浆细胞持续分泌抗A抗体，抵抗类固醇和利妥昔单抗的疗效。在使用硼替佐米治疗后，抗-A效价下降，骨髓浆细胞被清除，随之血液中的红细胞数量增加，从而摆脱了红细胞输注的依赖性。我们的个案结果表明：硼替佐米可以特异性靶向清除受体型的浆细胞，阻止其分泌A-抗体。
总之，异基因造血干细胞移植导致的免疫性溶血性贫血是一个公认难治的恶性血液病，虽然它很少发生，但发病相当严重，据报道死亡率超过50%。虽然很多报道指出：溶解性贫血使用标准治疗有效，包括类固醇，静脉注射免疫球蛋白及利妥昔单抗，但三线治疗方案尚未建立。在本案例中，我们描述了使用硼替佐米成功治疗抵抗抗类固醇和利妥昔单抗的免疫性溶血性贫血，这可能是因为去除了骨髓CD+的浆细胞，导致了A-抗体消失。
原始出处：SakuraHosoba,DavidL.Jay,CynthiaCohn,tal.Succssfultratmntofsvrimmunhmolyticanmiaaftrallognicstmclltransplantationwithbortzomib:rportofacasandrviwoflitratur.TRANSFUSION，;55:–。
编译：第四医院医院输血科陈晓鹏
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