猫临床中常见非再生性贫血，或网织红细胞减少性贫血。猫非再生性贫血高发生率的原因尚不清楚，猫比狗更容易患贫血，猫的多种慢性疾病会导致贫血（见BOX1）。导致非再生性贫血的两个主要病理机制是红细胞生成减少或无效和红细胞寿命缩短。
发病机理
猫的非再生性贫血可以发生在继发红细胞生成减少和/或无效的骨髓水平，或作为成熟红细胞进入循环后红细胞寿命减少的后遗症。红细胞生成减少和无效促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）的绝对或相对缺乏，或者继发于骨髓对EPO的反应降低会导致红细胞生成减少。EPO主要由肾内皮质和外髓质的管周间质细胞产生。肾脏缺氧是刺激EPO合成的主要驱动因素。EPO的产生因急性和慢性肾病的原因而减少，而慢性肾脏疾病是猫非再生性贫血的常见原因。促红细胞生成剂（Erythropoiesis-stimulatingagents,ESA）使用偶尔会导致抗EPO的中和抗体产生，很少导致EPO相对缺乏和猫非再生性贫血。无效的红细胞生成可继发于血红蛋白或红细胞（RBC）生物合成所必需的营养素（如铁）的绝对缺乏。维生素B12缺乏也会导致猫的非再生性贫血，原因是嘌呤和胸苷酸合成酶被抑制，从而损害红细胞内的DNA合成并导致红细胞凋亡。猫的无效红细胞生成也会因各种炎症状态出现细胞因子异常而产生，通常被称为慢性病贫血。原发性骨髓疾病，包括纯红细胞再生障碍（Pureredcellaplasia,PRCA）、非再生免疫介导性溶血性贫血（Non-regenerativeimmune-mediatedhemolyticanemia,NRIMHA）和再生障碍性贫血（Aplasticanemia,AA），以及骨髓痨，可导致猫红细胞生成减少和无效。红细胞寿命减少猫RBCs预期存活期为73天，短于犬的~天。在循环中，RBC必须保持变形的能力，以便向组织输送氧气。随着年龄的增长，RBCs积累细胞损伤，触发这些衰老的RBCs被网状内皮系统（Reticuloendothelialsystem,RES）从循环中清除。RBC氧化损伤是导致红细胞衰老的主要机制之一。由于猫的可氧化巯基数量比许多其他物种都要多，导致猫RBCs更容易受到氧化损伤，通常表现为海因茨小体的形成。猫RBCs也比许多其他物种，如人类、兔子和老鼠，内在抗氧化能力更低，这进一步增加了海因茨小体形成的风险。猫RBCs缺乏N-乙酰转移酶2（NAT2），其缺乏导致产生反应性化合物对氨基苯酚的代谢途径无效，进而导致高铁血红蛋白（血红蛋白的氧化物）的持续产生。临床上健康的非贫血猫，由于脾脏循环关闭，猫红细胞巯基增加，猫红细胞还原能力降低，少数红细胞上可能有小的单个海因茨小体。然而，大多数红细胞上有海因茨小体，每个红细胞内的大海因茨小体或多个海因茨小体应提醒猫科医生潜在的病理变化。氧化应激、机械应激、补体诱导损伤、膜磷脂重排、与活化中性粒细胞释放的阳离子蛋白接触、海因茨小体和血液寄生虫都会改变细胞质粘度，导致变形能力受损，被从循环中清除。同样，遗传性红细胞缺陷如膜蛋白异常、红细胞酶缺乏、血红蛋白病和渗透脆性增加也会导致红细胞寿命缩短。RES的过度激活，如见于某些免疫介导性、传染性、炎性和副肿瘤性情况，可以刺激红细胞从循环中的早期清除。一般来说，导致红细胞寿命缩短的疾病会导致猫的再生性贫血；然而，这是可变的，也可以看到非再生性贫血（表1）。诊断网织红细胞计数网织红细胞计数可以区分非再生性和再生性贫血，高水平的网织红细胞计数表明再生性贫血。猫网织红细胞增多症的定义范围从0.*/L~0.*/L。然而，解释网织红细胞计数比仅仅评估网织红细胞绝对值要复杂得多。一些作者主张使用四级系统评估网织红细胞：强、中、弱再生和非再生的网织红细胞计数分别0.2*/L、0.06~0.19*/L、0.~0.05*/L和0.*/L。猫有两种类型的网织红细胞：点状网织红细胞和聚集网织红细胞。聚集网织红细胞由骨髓释放，在循环中成熟为点状网织红细胞。聚集网织红细胞被认为代表再生性。当区分再生性和非再生性贫血时，不考虑点状网织红细胞。猫的网织红细胞计数可以用人工和机器技术。虽然人工计数略高于机器结果，不同的自动血液分析仪（SysmexXT-iV，ADVIA，CellDynandProCyteDx）是相似的，并且与人工聚集网织红细胞计数相关。参考实验室通常根据自动计数报告网织红细胞数量，除非特别要求人工计数或存在样品干扰，如自体凝集。由于网织红细胞在体外继续成熟，采集血样后应尽快进行网织红细胞计数，以获得准确的计数。网织红细胞百分比网织红细胞百分比和校正网织红细胞百分比是用于量化再生的附加参数。这些评估再生的方法考虑了网织红细胞的骨髓生成和外周RBC计数，将这些数值纳入计算。校正网织红细胞百分比的公式也考虑了贫血的严重程度。最近的一项研究表明，网织红细胞百分比可以区分再生性贫血和非再生性贫血，并可用于评估贫血的猫。于缺乏再生性的猫，建议网织红细胞百分比界限为1.70（人工计数）和3.06（机器计数）。鉴别诊断猫非再生性贫血病因的鉴别诊断列表很广泛，尽管有些病因比其他病因更常见（见BOX1）。鉴别诊断应根据患者信息、详细病史和临床表现优先考虑。使用思维导图来指导诊断，有助于最小化不必要的测试，同时最大限度地提高获得诊断的机会（图1）。图1非再生性贫血猫的鉴别和诊断思路。HCT=血细胞比容；PCV=红细胞压积；CBC=全血细胞计数；FeLV=猫白血病病毒；FIV=猫免疫缺陷病毒；PARR=抗原受体重排PCR；IFAT=免疫荧光抗体试验。AdaptedfromEttingerSJ,FeldmanECandCoteE.TextbookofVeterinaryInternalMedicine,ExpertConsult,8thed,,withpermissionofElsevier如果最初的血液学、生化和传染病检测和影像学不能确定非再生性贫血的原因，那么在血涂片上发现的细胞减少、异常血细胞，器官增大或影像学检查异常的存在，应提示需要其他检测，如血涂片检查（表3），骨髓细胞学或器官细针抽吸细胞学（表4）。贫血的程度也有助于区分不同的疾病。严重贫血（HCT14%），特别是在血流动力学稳定的患者中，提示贫血的发病缓慢，更常见于原发性骨髓疾病、肿瘤和感染性疾病，包括FIP、FeLV、FIV以及与FIV和嗜血支原体的混合感染。非再生性贫血的常见原因传染病FeLV和FIV是猫非再生性贫血最常见的感染原因（见BOX1）。一些传染病具有地理上的特殊性，因此了解当地的传染病并获得旅行史是非常重要的。
铁缺乏铁缺乏通常与猫的慢性失血有关（胃肠道，寄生于严重的跳蚤感染，或慢性血尿病例中有传闻）。随着时间的推移，骨髓对持续损耗的补偿，铁储备逐渐耗尽，导致进行性非再生性贫血。在许多物种中，缺铁引起的贫血导致小红细胞症和色素减退。区分缺铁性贫血和炎性贫血可能很困难，在某些情况下，这两种情况可能共存。在猫中，传统地根据小红细胞症和低色素血症的平均红细胞体积（Meancellvolume,MCV）和平均红细胞血红蛋白浓度（Meancellhemoglobinconcentration,MCHC）评估铁缺乏是不敏感的，网织红细胞指数是铁状态的较好指标。网织红细胞血红蛋白含量降低（CHR0.88fmol）对识别猫的铁缺乏敏感性为93.8%，特异性为76.9%；然而，网织红细胞血红蛋白测量并非常规可操作的。铁参数的测量可以进一步区分缺铁性贫血和炎性贫血，尽管这种区分仍然是困难的。两种情况下的血清铁水平都很低。转铁蛋白是铁在组织中的可溶性储存形式，通常在缺铁性贫血时减少，在炎性贫血时增加。转铁蛋白是血液中结合和运输铁的主要蛋白质，间接测量为总铁结合能力（Totalironbindingcapacity,TIBC），缺铁时TIBC水平通常正常至升高，尽管并发炎症可降低TIBC并干扰结果解释。铁饱和度百分比（血清铁/TIBC）20%可提示缺铁。虽然铁分析可能有助于提供思路，但在某些情况下，这些结果可能不会改变治疗方案。
骨髓紊乱多原发性（髓质）和继发性（髓质外）骨髓疾病导致无效红细胞生成，发生非再生性贫血。包括：PRCA、NRIMHA、AA/全血细胞减少、原发性和继发性骨髓增殖异常综合征（Myelodysplasticsyndromes,MDSs）MDSs、骨髓纤维化和原发性和继发性骨髓痨。虽然骨髓疾病作为一个普遍会导致猫非再生性贫血的常见原因，但其独特诊断在猫中并不常见。可能需要骨髓抽吸、细胞学和/或骨髓活检来区分这些骨髓疾病。猫PRCA，NRIMHA和AA表现相似临床现象：一只极度贫血的猫，没有明显的失血，经常需要紧急的红细胞输注。每一种都可能是特发性/免疫性的，或由潜在原因（如FeLV感染）触发。这三种类型的非再生性贫血的区别在于CBC、骨髓细胞学和组织病理学检查结果。除AA外，PRCA和NRIMHA都可能在外周血中产生更多的淋巴细胞，骨髓样本中的淋巴细胞聚集，并且似乎发生在年轻猫。最近报道，IMHA与胰腺炎之间有关联。?PRCA诊断为PRCA的猫CBC特征是在没有其他细胞减少的情况下表现正常的红细胞、正常色素、非再生性贫血。骨髓细胞学和活检显示红细胞前体的减少至缺失。?NRIMHA诊断为NRIMHA的猫CBC特征是正常或大细胞性贫血，常伴有中性粒细胞减少或血小板减少。大红细胞血症多为假性的，因为NRIMHA缺乏网织红细胞，而网织红细胞是大红细胞血症的典型原因。除了缺乏网织红细胞外，诊断为NRIMHA的猫至少应具有以下实验室结果之一：红细胞盐水冲洗后持续凝集，直接抗球蛋白试验阳性，或新鲜血涂片上有影细胞。确诊为NRIMHA的猫骨髓细胞学检查显示明显的红细胞系增生和低髓/红系比。在红细胞生成的某个阶段可能有成熟停滞（如，相对于红细胞，有核红细胞比例降低）。有时可见红细胞吞噬。NRIMHA猫的骨髓中普遍存在发育不良、纤维化、坏死和炎症，这些异常导致了非再生性贫血。?AA诊断为AA的猫CBC以全血细胞减少为特征，尽管一些作者在定义中加入了双系血细胞减少。骨髓细胞学和活检表现，正常造血组织明显减少或缺失，由脂肪替代。?MDS诊断为MDS的猫CBC表现由于无效造血导致的双系血细胞减少或全血细胞减少。常见大红细胞血症。这些猫骨髓样本是正常细胞数到细胞数显着增多，其母细胞计数小于有核细胞的30%。母细胞可以是红细胞或成髓细胞。所有三种细胞系：红细胞、白细胞和血小板都有异常增生。MDS是急性髓系白血病的一种常见病，在猫中常见FeLV感染伴有MDS，继发性MDS见于化疗或放疗。?继发性骨髓生成障碍诊断为继发性骨髓生成障碍的猫的CBC表现为无大红细胞血症的非再生性贫血。骨髓样本细胞数量正常到增加，红细胞系中增生异常变化最为显著。母细胞数无增加。继发性骨髓生成障碍相关的基础疾病包括免疫介导性血液病、肾小球肾炎和FIP。继发性骨髓生成障碍非常罕见于猫。?骨髓纤维化诊断为骨髓纤维化的猫罕见病例中CBC和骨髓样本可能反映了潜在的病因，包括MDS、急性髓性白血病、NRIMHA和PRCA；但是，通常这些变化非常严重，无法确定潜在的病因。骨髓纤维化的确诊需要组织病理学特殊染色，以确定是否存在过量的网织蛋白纤维化，而正常的猫骨髓中没有网织蛋白纤维化。?骨髓痨浸润和异常细胞替代正常骨髓腔导致非再生性贫血。在原发性骨髓痨中，浸润细胞起源于骨髓。在继发性骨髓痨中，肿瘤细胞起源于髓腔外的肿瘤。猫被诊断为原发性或继发性骨髓痨时CBC可能相似，并伴有可变细胞数。极少数情况下，CBC可发现肿瘤细胞。骨髓细胞学或病理组织学检查显示有肿瘤性造血细胞浸润。治疗方案确定非再生性贫血的根本原因对于制定患者的治疗计划非常重要。非再生性贫血的治疗包括支持性治疗，如通过RBC输注或使用ESAs来增加血液携氧能力。特定的治疗方法应针对潜在的原因，而不是本文范围内的所有内容。支持疗法
输血在任何病因的非再生性贫血中，RBC输注可用于快速增加携氧能力。猫的RBC输注大约三分之一用于非再生性贫血；这可能反映了猫慢性肾病的高患病率。所有的猫在第一次输血前都应进行AB血型鉴定，随后进行交叉配型输血。
促红细胞生成素ESAs在猫中，ESAs常用于治疗慢性肾病继发的非再生性贫血，且疗效良好。文献中偶尔提到ESAs用于猫非再生性贫血的其他原发性髓质病因，但对其用途没有明确的共识。据报道，在患有AA、FIV和FIP引起的非再生性贫血的猫中使用ESA后，HCT增加。在FIV猫中没有病毒载量增加的报道。在人类中，ESA被广泛应用于临床，是MDS继发性贫血最常用的治疗方法，尽管没有被食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于这种特殊用途。在一个病例系列中，2/4接受ESA的PRCA猫似乎没有临床效果；但是，由于猫也在服用免疫抑制药物，因此干扰了对反应或缺乏反应的解释，治疗和反应的持续时间未被报道。在猫中使用ESAs治疗继发于FeLV的PRCA和一些原发性PRCA的病例是不可能有益的，因为内源性EPO水平已然升高。在给予ESAs之前检测PRCA患者的EPO水平是有必要的。市场上有许多重组人ESA产品，包括EPO-α、EPO-β和达贝泊丁（Darbepoetin,DPO）-α。人EPO和猫EPO之间的显著同源性（80%）允许重组人产品与猫EPO受体结合和相互作用。DPO与EPO相比是高糖基化的，致使循环半衰期延长三倍，平均清除率降低超过70%（ml/kg*h）。两种产品都可能与继发性PRCA有关，是一种难治性贫血，作为初始治疗后导致抗EPO抗体形成的后遗症。文献支持8%接受DPO的猫或25~45%接受EPO猫可能发生。已经有报道，随着治疗停止，数月后贫血可能缓解，这与抗体水平的同时降低有关；但是，在过渡期内可能需要输血。至少因用EPO导致的PRCA风险，似乎随着治疗时间的延长而增加。重组猫EPO已不再生产，历史上已进行过评估，并被证明能诱导中和抗体，导致30%的猫出现红细胞再生障碍。选择哪种药物应基于许多因素（见BOX1）。除PRCA外，这些药物的其他副作用还包括高血压、癫痫和缺铁。建议每月同时进行肠外补铁（见下文）。特别是EPO，注射部位局部反应（可能预示抗体形成）、发热、关节痛和短暂的皮肤或粘膜皮肤反应等其他不良反应也可能发生。特异性治疗
控制失血的靶向治疗如果是怀疑慢性失血导致的缺铁性贫血，则应采取控制出血和防止进一步失血的治疗措施。治疗方案因潜在疾病和出血源而异。这些可能包括胃溃疡保护剂治疗、跳蚤感染的体外寄生虫控制和环境净化或慢性肠道寄生虫病的抗寄生虫药。
补铁接受ESAs或缺铁性贫血治疗的猫需要补充铁。肠外补铁是可取的，因为它更容易吸收，特别是如果缺铁是继发于吸收不良。肠外补充剂包括使用右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁和蔗糖铁。右旋糖酐铁是兽药中最常见的选择。猫的推荐剂量是每3~4周给药10mg/kg。为降低静脉注射右旋糖酐铁引起过敏反应的风险，建议肌肉注射。注射后铁通过淋巴系统缓慢吸收，3天内约60%吸收，1~3周后高达90%被吸收。然而，口服铁补充剂是最便宜的补充剂，也被认为是最安全的。硫酸亚铁是最常见的口服补充剂，有不同的剂量推荐。建议剂量为50~mg/cat/d，含8.8~25mg铁元素。副作用通常较轻，包括胃肠道不适。与食物或钙同时给药可能会减少吸收；提高胃pH值的药物也会减少吸收。口服补铁会减少对氟喹诺酮和四环素等抗生素的吸收，建议间隔使用。可用的其他口服铁补充剂，包括葡萄糖酸亚铁，猫用剂量为16.25mg/kg/d和富马酸亚铁，猫用剂量为2~4mg/kg/d。
补充维生素B12由于低钴胺素血症引起的贫血需要补充维生素B12。与铁一样，如果低钴胺素血症继发于吸收不良，则首选肠外给药。在患有IBD的猫中，血清钴胺素半衰期从12.75天缩短到5天，因此建议至少在开始时每周给药一次。对于肠外补充，维生素B12作为氰钴胺给药。给药方案各不相同，最近的建议是每周给药μg，SC，持续6周，30天后再给药；在最后一次注射后30天重新评估血清钴胺素。数据支持每周注射可将血清钴胺素水平增加至超正常水平。然而，最近的报道表明，在完成每周μg，SC的6周疗程后，95%的低钴胺素血症和肠病患猫在完成方案后4周的血清钴胺素水平显著下降，到10周时，55%的猫的血清钴胺素水平再次低于参考间隔。根据最近的数据，在最初的每周给药方案后，可能需要慢性间歇性肠外补充，以使血清钴胺素水平保持在参考间隔内。需要进行额外的研究以确定合适的给药方案。有报道，若氰钴胺不能成功地提高猫血清钴胺水平，可以使用相同剂量和频率的羟钴胺素。数据支持口服氰钴胺补充剂也可以使低钴胺血症猫体内血清钴胺达到超正常水平。给药建议为μg，PO，q24h，持续补充。口服氰基钴胺的渐减方案尚未在猫体内进行评估。口服补充剂与肠外给药相比的疗效尚未确定。
免疫抑制剂治疗原发性髓质性非再生性贫血由于单一病例报告和病例系列在文献中占主导地位，猫病学缺乏对原发性髓质疾病的循证治疗。原发性骨髓疾病有多种分类方案，难以比较治疗效果。表5提供了用于非再生性贫血的免疫抑制剂的剂量。?糖皮质激素由于糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制，在淋巴瘤中抗肿瘤的作用，几乎所有患有原发性髓质疾病的猫都接受糖皮质激素治疗。PRCA和NRIMHA中有相当比例的病例对糖皮质激素单药治疗有反应。在其他骨髓疾病中，反应更为多变。?环孢素环孢素是研究最广、应用最广泛的糖皮质激素的佐剂或替代品，该药已用于NRIMHA、PRCA和MDS患猫。环孢素可用于静脉和口服。猫用环孢素报道包括猫用口服微乳液和人用口服液、油用环孢素和一般产品的服用。普朗尼克卵磷脂有机凝胶中的复合经皮环孢素吸收不一致，不推荐猫用。猫用口服环孢素微乳液以标示剂量给药，在7天内达到稳定状态；然而，PRCA患者达到临床缓解所需剂量往往高于标示剂量，达到临床缓解需要2~7周。环孢素的最佳血药浓度未知，但在一组PRCA猫中，血药低值浓度96~ng/ml与临床病情缓解有关。胃肠道症状是环孢素给药最常见的不良反应之一。包括呕吐、高脂血症、腹泻、体重减轻、反胃和嗜睡。对食欲的影响是可变的，有报道增加和减少，厌食症很少发生。继发感染，包括弓形虫病和沙门氏菌病。较常见的不良反应包括静脉注射环孢素期间的过敏反应和肝毒性。长期注射环孢素的猫报道过罹患恶性肿瘤，最常见淋巴瘤。猫肾移植术后接受慢性环孢素治疗发生恶性肿瘤和淋巴瘤的风险都是前者的6倍。?氯霉素少数NRIMHA患猫对氯霉素作为糖皮质激素治疗的辅助治疗有反应。氯霉素的不良反应包括骨髓抑制、肝病、范可尼综合征和肌阵挛。复方氯霉素混悬液稳定性有限（5℃下7天），日常并不实用。?霉酚酸酯2例猫的再生性IMHA报道了使用霉酚酸酯复合口服混悬液的成功治疗，因此霉酚酸酯可被认为是治疗NRIMHA、PRCA或AA的药物。尽管药代动力学研究表明，霉酚酸酯在猫体内生物转化为其活性代谢物，但血药浓度是可变的而且不可预测，如果没有药物监测，就有过量或不足给药的风险。胃肠道副作用与剂量有关，似乎是自限性的。?硫唑嘌呤在猫中不推荐使用硫唑嘌呤，且还没有确定安全的剂量。猫的红细胞硫唑嘌呤甲基转移酶（在硫唑嘌呤的代谢中起重要作用的酶）活性比狗或人低。硫唑嘌呤甲基转移酶的低水平与人类不良反应的增加有关，并可能导致硫唑嘌呤治疗猫的严重中性粒细胞减少。?阿糖胞苷虽然阿糖胞苷是一种最常用于猫肾淋巴瘤的化疗药物，但它已被用于治疗猫MDS和骨髓纤维化。治疗这些骨髓疾病的剂量较低，每天皮下注射。这种给药方案的副作用还没有报道。?维生素K2抽象数据表明，维生素K2类似物（甲萘酮）以2mg/kg的剂量给药时，对猫MDSs有益，但猫的最佳剂量尚未确定。甲萘酮促进体外细胞分化。治疗的新方向使用铁制剂和ESAs治疗炎性非再生性贫血对某些患者无效，而且存在风险，促使人们寻找刺激红细胞生成的新疗法。许多这些疗法都是针对铁调素-铁转运蛋白轴的。直接拮抗剂抑制铁调素功能。铁调素产生抑制剂（包括IL-6途径抑制剂和维生素D）阻止铁调素转录。铁转运蛋白激动剂和稳定剂可促进铁转运蛋白对铁调素作用的抵抗。脯氨酰羟化酶抑制剂可降低铁调素水平，并稳定缺氧诱导因子，以促进内源性EPO的产生。其他靶向治疗包括铁调素基因治疗。这些类别中的许多不同药物正在商业开发中，并正用于人类临床试验。随着它们的疗效和安全性特征确立，这些新型药物也可能在猫患者中被考虑，以扩大我们对这些具有挑战性的病例的长期管理选择。预览时标签不可点
