01.IMHA的治疗共识声明--1
02.IMHA的治疗共识声明--2
03.IMHA的治疗共识声明--3
3.6
药物相关性骨髓抑制的治疗
本节的扩展部分，以及对基础依据的进一步评论和讨论，可见附录A2。
23.一旦出现骨髓抑制，我们建议停用致病药物。
推荐强度：强
24.对于无症状的粒细胞减少症的患犬，我们建议如果嗜中性粒细胞计数是和cells/μL，不使用抗生素，除非存在其他感染的危险因素。当嗜中性粒细胞计数cells/μL，预防性给予抗生素。我们建议密切观察生命体征、行为变化，或胃肠道症状的发展，这可能是败血症开始的信号。
推荐强度：强
25.我们对有症状的嗜中性粒细胞减少症患者提出以下建议：
◆如果可以，确定感染源。
◆根据任何已知的器官功能障碍，制定非肠道4象限抗生素覆盖范围。使用推荐剂量的高剂量来抵消由于败血症导致器官灌注减少的影响。
◆进行静脉输液治疗和血液动力学监测。
◆重组粒细胞集落刺激因子可考虑用于过量使用骨髓抑制药物或严重嗜中性粒细胞减少持续1周的患者。
推荐强度：强
26.一旦患者从嗜中性粒细胞减少症中恢复过来，如果仍需要进一步的免疫抑制治疗，我们建议使用不会引起嗜中性粒细胞减少症的药物。
推荐强度：弱
接受免疫抑制药物治疗的犬感染的治疗
本节的扩展版本，连同对基本依据的进一步评论和讨论，可见附录A3。
27.我们建议，如果发现感染，可能需要修改免疫抑制药物的方案，但这取决于多种因素，包括感染的严重程度和性质、IMHA的严重程度和治疗阶段以及采用的免疫抑制方案。临床医生还应该考虑，新出现的感染可能是免疫介导性疾病的潜在原因。
推荐强度：弱
3.7.1治疗药物监测
28.如有可能，我们建议在所有情况下，特别是在有实际或预期问题的情况下，考虑适当的TDM，包括：
◆治疗反应差
◆药物之间可能的相互作用
◆出现继发感染
推荐强度：弱
基本原理
对环孢霉素和来氟米特可进行药代动力学监测，对环孢霉素可进行药效学监测（测量抑制T细胞IL-2合成）。目前提供TDM的中心列表显示在支持信息S4中。
3.8
复发的处理
图6是我们对复发病例的调查和管理方法的总结。
图6流程图显示了对免疫介导溶血性贫血（IMHA）患犬复发的推荐管理方法。
29.我们建议使用诊断IMHA的标准来确认是否复发（见犬猫免疫介导溶血性贫血的诊断共识声明），以确保没有其他原因导致贫血。
推荐强度：强
基本原理
一些检查的结果可能会受到既往使用免疫抑制药物的影响。临床医生应确信存在足以诊断复发的异常指征，而不是由其他原因造成的贫血，如消化道出血。IMHA复发频率的数据较少。长期随访的回顾性研究表明复发率为11%-15%。以下管理复发性IMHA的指南是建立在临床论证和专家组的经验基础上。
30.对影响患者免疫稳态的任何可能触发因素我们都需要进行评估，特别强调的是，当患者仍在接受免疫抑制药物治疗时出现复发那很可能出现了感染。
推荐强度：强
基本原理
药物或疫苗的使用、炎性疾病的发生、新出现感染（特别是涉及虫媒传播的病原体）和肿瘤均会影响免疫稳态。
31.如果在泼尼松或泼尼松龙的治疗中首次尝试减少剂量之前出现了复发，我们建议添加另一种其他的免疫抑制药物（如建议#10所述）。如果一只犬已经接受了2种免疫抑制药物，我们建议实施TDM以确保足够的药物剂量，如建议#28。
推荐强度：弱
32.如果在免疫抑制药物逐渐减量的过程中出现复发（如建议#14-16所述），我们建议增加免疫抑制药物的剂量。如果复发表现为暴发性疾病，应重新开始最初的（先前成功的）治疗方案。如果复发表现轻微，则应将免疫抑制药物剂量增加到患者最近一次减量前的剂量。
推荐强度：弱
33.一旦状况缓解并稳定，我们建议比之前更循序渐进地开始逐渐减量的过程，如建议#14-16所述。我们建议从症状缓解到第一次减少剂量之间的时间加倍，并建议随后每次减量之间的时间间隔加倍。
推荐强度：弱
34.如果在采取上述措施的情况下复发，我们建议可能需要终生免疫抑制治疗，治疗目标是使用尽可能低的免疫抑制药物剂量来维持。
推荐强度：弱
35.对于需要持续免疫抑制治疗或反复复发的犬，我们建议考虑脾切除，前提是彻底排除虫媒传播感染。
推荐强度：弱
基本原理
有两项对复发或疑难IMHA病例进行脾切除的回顾性研究。一项对6只犬进行的研究显示，脾脏切除术后12个月的存活率为%，与术前相比，术后用药需求减少。而另一项对10只犬的研究中，9只犬在脾脏切除术后30天仍存活，作者报告说，与术前相比，术后输血量减少，PCV增加。然而，两项研究均没有未接受脾切除术的对照组，因此无法确定脾切除术是否改善了结果。
虫媒传播的病原体可能本身就潜伏于IMHA的患犬或患犬在输血后获得。我们没有相关文献记载IMHA患犬在脾切除术后出现感染，但这也可能反映了脾切除术并不常见，随访时间短，或两者兼有。脾切除术本身是一种短期并发症风险较低的手术，但我们建议在手术前停用免疫抑制和抗血栓药物，或将其用量减至最低。有关诊断虫媒传播病原体的进一步建议见《犬猫免疫介导溶血性贫血的诊断共识声明》。
36.如果有迹象表明发情周期和复发之间存在时间上的关联，我们建议在停药后或在使用最低有效剂量的免疫抑制药物后，对母犬进行绝育。同样的，如果有迹象表明在怀孕和复发之间存在时间的关联，我们建议母犬不要再繁殖，或者在停药后或者服用最低有效剂量的免疫抑制药物后进行绝育。
推荐强度：弱
基本原理
本建议以专家组的临床经验为基础。患犬在手术时也不应该服用血栓预防药物。
3.9
犬IMHA的新型免疫调节治疗
本节的扩展版本，连同对基本依据的进一步评论和讨论，可见附录A4。
37.其他一些免疫调节方法，包括血浆置换治疗，氯膦酸盐脂质体，高压氧治疗，褪黑素，据报道也应用于少量IMHA患犬的治疗，但我们建议需要进一步研究来确定这些疗法是否有效，并确立如何让这些方法与其他治疗方法相结合的应用。
推荐强度：弱
3.10
抗血栓形成治疗
术语“血栓预防”和“抗血栓”包括抑制血小板功能（原发性止血）的抗血小板药物和抑制凝血因子活性（继发性止血）的抗凝药物。我们在抗血小板和抗凝药物之间做了特别的区分。我们关于抗血栓治疗的建议大纲如图7所示。治疗指南中提供了关于在犬上使用抗血栓药物的附加指南。
图7流程图显示了对于选择免疫介导性溶血性贫血（IMHA）患犬抗血栓药物的推荐方法。
38.我们建议对所有患有IMHA的犬预防血栓，除了那些患有严重血小板减少症（血小板计数0/μL）的犬。
推荐强度：强
基本原理
大量证据表明，犬IMHA与体内血栓形成的风险增加有关，血栓性疾病是犬IMHA发病和死亡的主要原因。IMHA血栓形成的病理生理学很复杂，包括内皮细胞活化、血管内组织因子表达、促凝微粒生成、血小板活化以及促凝和抗凝因子的失衡。之前的研究表明，对于血管内溶血、自体凝集、明显的白细胞增多和肝酶活性升高的犬，血栓预防可能尤其重要。接受高剂量糖皮质激素和IVIG治疗也可能会增加犬血栓形成的风险。
我们人为设定血小板计数0/μL为参考值，低于这个值我们不建议使用抗血栓剂，特别是选择性抗血小板药物，因为我们认为低于这个阈值时自发出血的风险会增加。IMHA的文章中，一些作者将血小板低于/μL归类为严重的血小板减少，而另一些作者认为血小板低于/μL为严重的血小板减少。我们的建议是抗血栓药只能用于血小板计数0/μL的犬，因为这些患犬的血小板减少症最有可能是消耗过度而造成。
39.我们建议一旦诊断出IMHA即开始进行血栓的预防，并持续到患者病情缓解，或不再接受泼尼松或泼尼松龙治疗。
推荐强度：弱
基本原理
在开始治疗后的前2周是IMHA死亡率最高期。出现这种现象的原因是由于这一时期血栓形成的病生理风险因素最高，其中输血导致的可能性最高，此外，任何免疫抑制药物都存在与剂量相关的血栓形成效应。推荐的抗血栓剂量导致出血风险可能很小。随着疾病进程中对免疫抑制治疗产生反应，血栓形成的可能性可能会降低，但继续使用免疫抑制药物可能会产生持续的血栓形成风险。一些犬可能需要终生低剂量的糖皮质激素来维持缓解。我们建议，如果这些犬持续6个月状态稳定且没有其他危险因素存在，则应停止预防血栓的治疗。
40.基于IMHA的患犬常并发静脉栓塞的病理生理学机制，我们建议，特别是在确诊后开始治疗的前两周，联合抗凝药物的方案可能是血栓预防的首选方案。可用的抗凝剂可单独使用或与抗血小板药物联合使用。如果没有抗凝药物治疗，也没有相关的监测，我们建议使用抗血小板药物，而不是抗血栓药物。
推荐强度：弱
基本原理
IMHA血栓形成主要影响静脉系统，此处剪切力低易于血栓形成。这类血栓通常富含纤维蛋白，其形成较少依赖血小板数量或功能，这为使用抗凝药物提供了理论依据。虽然在IMHA的犬可以检测到血小板活化，这种现象可能发生继发于病理组织因子介导的凝血酶的生成，而非血小板本身的异常所致。然而，以细胞为基础的凝血模型假设血小板在体内是凝血不可或缺的部分。因此，在静脉血栓形成时使用抗血小板药物是有理论依据的。实验数据也在一定程度上支持这一观点，且人类的证据表明，抗血小板药物确实能降低静脉血栓形成的风险。然而，人类使用抗凝血药物作为静脉血栓的一线预防药物仍需要大量证据来支持。
41.相比较其它药物，我们更建议使用普通肝素（UFH），并在每一次给药时进行剂量评估（使用抗Xa试验）。如果无法进行每一次的剂量评估，就不应该使用这种药物。如果没有这种药物，我们建议使用静脉注射低分子肝素，同样需要进行每一次剂量的调整（使用抗Xa实验）以达到理想的治疗剂量。
建议这些药物的起始剂量是：
普通肝素（IV）：U/kg负荷剂量，然后U/kg/24h
普通肝素（SC）：-U/kgq6h
达肝素钠（SC）：-U/kgq8h
依诺肝素（SC）：0.8-1.0mg/kgq6-8h
利伐沙班（PO）：1-2mg/kgq24h
推荐强度：弱
基本原理
没有足够的证据来强烈支持患IMHA时抗凝剂如何选择（表5和图8）。最有力的证据支持使用单独调节剂量的UFH。其他抗凝药物，包括依诺肝素和利伐沙班似乎是安全有效的，但都缺乏随机对照试验证据。在一项IMHA犬使用UFH的前瞻性研究中，使用U/kgSCq6h的剂量时超过半数的犬的抗Xa活性低于目标范围。随后对接受IMHA治疗的犬进行随机对照试验，比较恒定剂量的UFH与基于抗Xa监测的单独剂量调整的UFH治疗效果。本研究显示，单独调整剂量组犬的存活时间明显延长，只有1/8的犬没有存活下来，而恒定剂量组有6/7的犬没有存活下来（表5）。用药量为~U/kgq6h的UFH时需要将抗Xa活性维持在0.35~0.7U/mL。然而，这项研究中犬只数量少、随机盲法对照组信息不完全（图8）。事实上，这项研究的脆弱性指数只有2，这意味着只有2例病例的结果需要改变才能失去统计学意义，并建议这些结果需要证实。一个深入的RCT研究发现，在存活率方面，利伐沙班治疗的犬与氯吡格雷联合超低剂量阿司匹林治疗的犬没有差异（表5），但这项研究证据支持不足，不能表明实验的等效性。
许多出版物已经表明低分子肝素在犬体内的药代动力学。不同文献记载的抗Xa因子活性有相当大的差异，关于依诺肝素在某些犬种中的疗效也仍然存在一些不确定性。可以确定的是达肝素钠对犬的动静脉血栓预防确实有效。可达到血栓预防效果的抗Xa因子活性水平仍未能确定，但鉴于药物动力学的多变性和它的有效性，监测抗Xa活性可能是合理的。我们认为，在使用依诺肝素或达肝素钠时，抗Xa因子活性水平应为0.5-1.0U/mL。
抗Xa因子的监测并没有广泛应用于兽医。如果无法监测抗Xa因子，那么可以考虑监测活化凝血时间、部分活化凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶生成试验或血栓弹力试验来评估抗凝治疗是否合理。aPTT和血栓弹力图测试已被提出可应用于调整UFH的治疗，但目前仅以摘要的形式报道出来。使用UFH导致aPTT延长，其目标延长范围是在血栓模型犬上进行原始推导而来。随后，这个aPTT目标范围被证实与人医推荐的0.35-0.70U/mL的抗Xa因子活性目标范围相符合。维持在这个活性目标范围可预防人形成血栓，这也是目前推荐的犬的抗Xa因子活性范围的基本原理。然而，我们认识到，当以患者为中心的结局来评估（如预防明确的血栓、死亡率），这个目标范围对患有疾病的犬的有效性证据有限。对于易发生血栓性疾病的犬，要达到抗Xa因子活性的目标范围，可能需要给予比上述初始起始剂量更高的剂量。在这个剂量下开始抗血栓治疗，并根据每次监测逐步增加剂量，可能为患者预防出血并发症提供一个安全范围。根据我们的经验，许多患犬会需要增加剂量。
表5对IMHA患犬使用抗血栓药物的调查研究汇总
a未报道
b未指明哪项测试被用于得出所申明的P值
c根据Kaplan-Meier曲线估算（图2和图3）
42.如果使用抗血小板药物，相比较阿匹林，我们更建议使用氯吡格雷。我们建议氯吡格雷给药剂量为1.1-4.0mg/kgPOq24h。单次口服负荷剂量（如双倍维持剂量或高达10mg/kg）可能有助于患犬快速获得治疗性血浆浓度。如果选择阿司匹林作为抗血小板药物，应按1-2mg/kgq24h的剂量给药，并可与氯吡格雷合用。
推荐强度：弱
基本原理
氯吡格雷可能对预防犬的动脉血栓有效。然而，没有足够的证据表明氯吡格雷可以有效预防犬的静脉血栓。阿司匹林是一种安全有效的预防犬动脉血栓的药物，但目前也尚无足够的证据来判断阿司匹林预防犬静脉血栓的效果。30%或更多的健康犬对低剂量阿司匹林没有反应，而达到最低的可抑制血小板功能的剂量是2.0-5.0mg/kgPOq12-24h。但有研究表明，给予1.0和3.5mg/kgPOq12h剂量的阿司匹林并不能有效抑制犬血小板。虽然剂量为0.5mg/kgq24h阿司匹林并结合糖皮质激素治疗似乎是安全的，但当阿司匹林的剂量≥2mg/kg时联合受泼尼松龙用药可能增加胃肠出血风险。
一项对犬IMHA的回顾性研究表明，那些接受超低剂量阿司匹林治疗的犬比那些接受肝素治疗的犬有生存优势（表5）。然而，这项研究纳入标准不够严格，并且由于缺乏对疾病严重程度的控制而使人困惑（图8），此研究结果也受限。其他回顾性数据（仅以摘要出版）表明，与阿司匹林相比，个性化肝素剂量可能提供更好的血栓预防效果。在抗血小板药物中，1项RCT实验表明超低剂量阿司匹林、氯吡格雷或两种药物治疗的犬，其死亡率没有差异（表5）。然而，本研究支持不足，可能由于其使用了不恰当的统计方法来比较各组间的存活率（图8）。
图8调查对IMHA患犬使用抗血栓药物的研究中证据质量的评估结果。RCT，随机对照试验。
3.11
对犬IMHA的支持治疗和抗菌治疗
本节的扩展版本，以及对基础证据的进一步评论和讨论，可见附录A5。
43.我们建议，胃保护剂治疗只适用IMHA的犬出现以下任意一种情况：
有持续证据表明存在胃肠道溃疡（如黑粪症），或已知存在或潜在溃疡和消化道出血的危险因素
推荐强度：弱
44.如果需要使用胃保护剂治疗，我们建议在规定的时间内使用质子泵抑制剂，一旦溃疡或出血的危险因素减轻，就立即停止使用。
推荐强度：强
45.我们建议根据犬只所处的地理位置、生活方式、旅行或出入境历史，评估犬只感染嗜血性或虫媒传播病原体的风险。对于被认为有高感染风险的犬，我们建议在等待对这些病原体的最终诊断测试结果的同时，经验性地使用适当的抗菌药物。若需长期使用抗菌治疗，需以确定的诊断为基础。
推荐强度：强
3.12
犬IMHA症状缓解时的监测
46.当一只犬IMHA完全康复并停止接受所有治疗时，我们建议继续监测4周CBC或其他血液学指标，以确认无治疗时症状的缓解。超过4周后，我们建议不需要常规监测CBC或其他血液学指标。然而，应鼓励动物主人注意观察与贫血有关的临床症状，如果发现这些症状，应立即与兽医联系。
推荐强度：弱
基本原理
文献很少提及犬在停止治疗后的监测情况。然而，在我们的经验中，复发往往是急性的，所以一旦犬完全康复，定期的CBC监测似乎对预测复发几乎没有用处。
3.13
对未来研究的建议
进一步研究犬IMHA的发病机制和异质性，可能会发现新的疾病程度和预后的生物标志物，以及更具体和更有针对性的治疗途径。这样的研究也可以探讨犬IMHA血栓形成的发生率和程度。前瞻性、随机性、多中心临床试验需要解决一系列问题，包括第二种药物的添加是否能改善所有患者的预后，还是只能改善一部分患者的预后；作为与糖皮质激素联合用药的其他药物，哪种更合适；一种预防血栓的方案是否优于另一种。成功治疗的内在要素是对疾病结果的有效监测。治疗性药物监测被认为是优化药物剂量的有效工具，但目前缺乏药代学和药效学的循证参考范围。许多新兴治疗方法有望提供更快速的靶向控制侵袭性自身免疫反应，但在这方面需要做进一步的研究，才能提出确定的建议。例如，血浆置换治疗对患者预后的影响，以及如何在个别患者中使用，仍有待确定。
通过对诊断标准、治疗方案和结果测量的一致报告，将有助于比较来自不同研究的结果。因此，我们制定了一套报告指南，用于今后IMHA犬只的研究，以提高研究之间的一致性。
译者：张琼李明亭阮丽陈雯
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1、IMHA的诊断共识声明--1
2、细菌性支气管炎的诊断与治疗--2
3、细菌性支气管炎的诊断与治疗--3
4、细菌性支气管炎的诊断与治疗--4
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