本文刊于：发育医学电子杂志，,8(1):55-59
作者：刘盾1 关怀1 尚丽新2（1.解放军联勤医院 妇产科，辽宁 大连 ；2.医院第七医学中心 妇产科，北京 ）
通信作者：尚丽新（Email：guanhuai_submit
. 复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）是重要的生殖健康问题，通常指发生2次或2次以上的妊娠24周前的妊娠失败，其病因十分复杂，除遗传性、内分泌性、感染和解剖性等原因外，免疫因素也是其重要的病因。随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫、免疫性不孕及RSA等的许多疑难问题有了新的认识，逐渐确定免疫因素在生殖过程中的重要作用，60%以上的RSA由于免疫系统紊乱所致，约80%原因不明的流产与免疫因素紧密相关。本文总结了可能与RSA相关的免疫因素异常及诊断依据，就RSA免疫学发病机制、诊断及治疗等进行综述。01
RSA的免疫因素理论依据
妊娠是半同种异体移植过程，胎儿携带1/2异于母体的父系抗原。成功妊娠依赖于母体免疫系统对胚胎产生免疫耐受，即母胎免疫耐受，这是传统免疫理论的唯一例外。这种成功的同种异体移植，反映了母体对胚胎抗原的免疫反应通过复杂精细的免疫调控达到了平衡。事实上，母亲与胎儿在血型以及组织配型上完全一致的情况十分少见，许多不明原因的RSA可能与母-胎界面异常有关。在妊娠过程中，子宫内膜和胚外组织部分是母体与胎儿接触而进行直接“对话”的界面。着床时，母体免疫细胞在母-胎界面聚集，胚胎与母体之间通过复杂的免疫机制，使母体免疫细胞对胚胎产生免疫耐受，发挥对妊娠的免疫调节作用，从而避免发生免疫排斥反应。当母-胎界面微环境改变或免疫平衡的任一环节遭到破坏时，母体便不能对胚胎施行保护而进行免疫攻击，导致胚胎无法存活，造成流产。20世纪50年代，移植免疫学家提出母胎之间存在免疫应答的五点假说，以解释胎儿这一天然的异体移植物如何逃避母体免疫排斥反应。年，Beer等创立RSA主动免疫疗法，开辟了RSA治疗的新途径。在生殖免疫检查方法未用于临床之前，约有一半的流产病因检查结果为“未发现异常”，因此通常得不到相应治疗。目前，针对同种免疫紊乱给予的主动免疫治疗以及针对自身免疫紊乱给予的免疫抑制治疗已经将免疫因素导致的RSA治愈率大大提高。
02
RSA免疫学病因的分类
免疫因素是引发自然流产最为重要的因素之一。不同因素所致流产的免疫病理变化不尽相同。目前，免疫因素导致的复发性流产分类方法繁多，有助于选择治疗方案的一种分类方法是将其分为自身免疫型和同种免疫型。自身免疫型与母体自身抗体有关，即抗原来源于母体自身，约占RSA免疫病因的30%。此类孕妇体内产生的自身抗体对妊娠产生免疫应答，对胚胎发生免疫排斥，导致流产。其产生的自身抗体包括组织非特异性自身抗体和组织特异性自身抗体。前者主要包括抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，ACA）、抗核抗体（antinuclearantibody，ANA）和抗DNA抗体等；后者主要包括抗精子抗体（anti-spermantibody，As-Ab）、抗甲状腺抗体（anti-thyroidantibody，ATA）和抗子宫内膜抗体（endomethalantibody，EmAb）等。同种免疫型与母体免疫耐受失衡有关，即抗原来源于同种异体，约占RSA免疫病因的70%。此类孕妇机体对胚胎来自父系的抗原无法识别，母体内封闭抗体呈阴性，故对胚胎发生免疫低反应，也可导致流产。母体免疫功能紊乱可分为固有免疫紊乱和获得性免疫紊乱。前者可表现为自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等；后者可表现为封闭抗体缺乏、T/B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（helpTcell，Th）1/Th2细胞因子异常等。
目前，对同种免疫型RSA的病因尚处于研究阶段，因此常称之为“原因不明复发性流产”（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）。国际上仅将抗磷脂抗体综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）列入RSA相关免疫学诊断。APS是一种与抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，APL）有关的自身免疫性疾病，APL主要包括狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA）、ACA和抗β-2糖蛋白抗体等。APS主要临床特征为动静脉血栓形成、病理妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板计数减少。此外，临床上还有一种类型的APS，继发于系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）或类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）等自身免疫性疾病，称为继发型APS。
03
RSA免疫学病因的诊断标准
建议对所有早期RSA患者及曾有1次及以上不明原因的妊娠10周后胎儿丢失者均行APL筛查，参照年悉尼国际APS会议修订的分类标准，诊断须具备下列至少1项临床标准和1项实验室标准。临床标准：①血栓栓塞：任何组织或器官发生1次以上动脉、静脉或小血管血栓，血栓必须被客观的影像学或组织学证实，组织学还必须证实血管壁附有血栓，但无明显炎症反应；②病理妊娠：发生1次以上的妊娠10周后不可解释的形态学正常死胎，正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实；或妊娠34周前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致1次以上的形态学正常的早产新生儿；或妊娠10周前发生3次以上不可解释的自发流产，必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常。实验室标准：①血浆中出现狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA），至少2次，每次间隔至少12周；②用标准ELISA法在血清中检测到中-高滴度IgG/IgM类抗心磷脂抗体（aCL）[IgG型aCL40GPL（1mg/L纯化的IgG型aCL的结合抗原活性）；IgM型aCL40MPL（1mg/L纯化的IgM型aCL的结合抗原活性）；或滴度99%]，至少2次，间隔至少12周；③用标准ELISA法在血清中检测到IgG/IgM型抗β2-糖蛋白1抗体，至少2次，间隔至少12周（滴度99%）。
如患者被诊断为APS，还应进一步检查ANA、抗双链DNA抗体、抗干燥综合征（siccasyndrome，SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。此外，建议有条件的医疗机构对原因不明的RSA患者进行自身抗体筛查，如ATA，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulinantibody，TGAb）。目前，As-Ab、EmAb和抗卵巢抗体与RSA的关系仍缺乏循证医学证据，故不作为常规筛查。以上为非免疫因素及自身免疫紊乱导致的RSA，如均发现异常，需考虑行同种免疫紊乱相关检查，如NK细胞数量及活性、巨噬细胞功能、树突状细胞功能、补体系统功能、封闭抗体以及Th1/Th2细胞因子等。
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免疫型RSA的治疗
4.1 自身免疫功能紊乱 自身免疫功能紊乱的治疗包括免疫抑制剂、抗凝剂、静脉用免疫球蛋白等。原发性APS的治疗主要包括对症处理、防止血栓形成和防止再发流产。继发性APS或伴有严重血小板减少（50×/L）或伴有溶血性贫血等特殊情况需使用激素或免疫抑制剂治疗。ACA阳性伴血栓者以抗凝治疗为主，对无症状的抗体阳性者不宜进行抗凝治疗。
专家推荐，对既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前的患者，可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林（75mg/d）以及钙剂（至少1g/d）治疗。一项Meta分析显示，对合并RSA和APS患者妊娠期使用阿司匹林可使活产率显著提高（证据等级Ⅰ）。吴珈悦和狄文推荐，SLE及APS高危孕妇整个妊娠期使用低剂量（40～mg/d）阿司匹林。目前，阿司匹林用量尚不统一，推荐的安全剂量为mg/d。研究发现，联合使用阿司匹林和肝素可降低胎盘血栓形成的风险，疏通胎盘微循环，降低胎死宫内风险。法国产科临床操作指南推荐以低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗APS导致的流产（证据等级Ⅰ），对患有RSA病史者和有1次及以上妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可予肝素抗凝治疗，用法为U皮下注射，每日2次，分娩前停药。产妇产后3个月内发生血栓风险较高，因此抗凝治疗应持续至产后6～12周，既往有血栓史者产后可改用华法林。
对ACA及ANA阳性者，有学者推荐阿司匹林与泼尼松（10～20mg/d）联合应用治疗，若抗体转为阴性，则一直用至妊娠晚期。对于EmAb阳性者，给予泼尼松治疗，直至转为阴性。对于As-Ab阳性者，应使用3～6个月避孕套后再受孕，抑制新的As-Ab产生，使母体原有抗体水平下降。对ATA阳性者定期监测血清促甲状腺激素（thyrotropin，thyroidstimulatinghormone，TSH）水平，当TSH值升高且超过孕期参考范围时，可给予小剂量甲状腺素治疗，以维持妊娠期甲状腺功能正常。临床观察其可明显降低甲状腺功能不足导致的流产发生率，改善妊娠结局。对SLE患者妊娠期使用羟氯喹（mg/d）可能是有益的。临床观察其可有效改善糖、脂代谢，还可降低SLE活动度评分以及心脑血管疾病发生风险率。
4.2 同种免疫功能紊乱 同种免疫型RSA的治疗方法包括主动免疫、丙种球蛋白被动免疫等。主动免疫治疗是指淋巴细胞免疫治疗（lymphocyteimmunotherapy，LIT），主要采用丈夫或第三方的外周淋巴细胞皮下注射到患者体内，通过患者自身免疫反应，主动产生抗体（封闭抗体），进行同种脱敏治疗，抑制母体免疫系统对胚胎的损伤并促进母体对胚胎的免疫保护。被动免疫治疗为静脉滴注丙种球蛋白，可抑制NK细胞的活性和数量，减少炎性细胞因子的产生，从而起到维持妊娠的作用。虽然免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效，但年英国皇家妇产科医师协会（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）指南认为，LIT及静脉滴注丙种球蛋白等免疫疗法并未显著提高RSA患者的活产率，因此不建议对RSA患者常规进行免疫治疗。此外，很多药物在RSA的治疗方面处于初步研究阶段，如环孢素、免疫球蛋白、脂肪乳、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α受体-抗体融合蛋白和二甲双胍等，在一定适应证范围内使用这些药物，能够找到获益的证据，但其安全性和有效性尚不确定，需更大样本研究予以支持。
4.3 中药疗法 传统中药补肾安胎有悠久历史，较西药治疗RSA具有独特的优势，可弥补西药抗凝的不足，减少抗凝过程中的出血、血小板减少及局部过敏反应等。现代药理学研究证实，益母草具有调节凝血系统、增加组织血供、抑制炎性反应，改善子宫局部微循环等功效。黄芪则具有显著的免疫调节功能，在调控Th17/Treg平衡以及改善免疫功能方面具有较好的疗效。张晓姗的研究结果提示免疫球蛋白联合补肾化瘀汤治疗RSA可显著提高安胎成功率，改善临床结局，且安全性较好。
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免疫型RSA的临床建议
目前，尚无足够数据为RSA夫妇的免疫学病因评估提供明确的、基于证据的建议，但某些条件下考虑免疫因素评估是合理的。具体建议如下。①夫妻双方同时检查，因夫妻双方都可能存在引起RSA的原因，所以需丈夫配合妻子一同检查。②免疫因素的检查主要限于2次及以上自然流产。对于不明原因的2次及以上体外受精-胚胎移植反复着床失败或流产、有免疫紊乱史及不明原因胎儿生长受限、羊水过少妊娠史者也需要进行检查。③免疫因素女方检查主要包括免疫因素检查和血栓前状态相关因素检查两方面。前者主要包括自身抗体、生殖系统自身抗体、同种免疫抗体、淋巴细胞、Th1/Th2细胞因子等检查；后者主要包括凝血常规4项（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原）和血栓前状态分子标志物检查（D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ、血浆同型半胱氨酸、活化蛋白C抵抗试验）等。④自身免疫治疗以免疫抑制剂和抗凝剂为主，同种免疫型主要采用淋巴细胞主动免疫治疗及免疫球蛋白被动免疫治疗。目前，淋巴细胞主动免疫治疗存在争议，不建议作为常规治疗方法。中药在治疗本病方面有独特优势，可以配合中药调理，提高疗效。⑤约半数RSA患者无明确病因，但不代表不能正常生育。阿司匹林或肝素等药物可以改善APS型RSA患者的妊娠结局。⑥尽管尚未证实同种免疫可以引起RSA，但一些免疫治疗仍被认为可以提高不明原因RSA患者的活产率。
06
展望
随着生物学技术和免疫研究方法的进步，有可能识别出新的免疫学病因，使以往诊断为URSA的患者也获得有针对性治疗。目前对于免疫抗体的检测，实验室多采用胶体金法或酶联免疫吸附测定法，临床则多使用化学发光免疫分析法。近年，液体芯片和微流控技术发展迅速，该技术具有高速度、高通量、高灵敏度、线性范围宽、样品用量少、重复性好等优点，有望引领标记免疫分析的新时代。此外，随着医药进步，免疫抗体治疗有望变得更准确、更有效且更经济。
参考文献（略）
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