撰文：xiaoyudian
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亮点
1文中全面分析了继发性肝癌当前的流行病学分析及参与的多种细胞之间可能的相互作用。
2文中对继发性肝癌的影响因素及诊断方法和治疗方法及预后评估体系进行总结，为继发性肝癌的治疗提供可能的理论基础。
年4月15日，由美国、加拿大、瑞士、英国、日本和阿根廷多国研究人员组成的研究团队DiamantisI.Tsilimigras等人在《NatureReviewsDiseasePrimers》上发表了一篇“Livermetastases”的文章。文中以目前继发性肝癌当前的流行病学研究为切入点，详细分析了继发性肝癌的病理基础，包括病程发展的多种细胞类型及其在其中的重要作用，同时，探讨了不同细胞间的相互影响。在此基础上，对继发性肝癌的影响因素，当前可能的临床表现和早期诊断方法及治疗方法进行总结，并对目前的预后评估提出当前的见解。彻底了解流行病学、分子基础、诊断、治疗和监测的相互关系，改善肝转移患者的生活，使更多的患者从中获益。
肝转移是由身体其他部位的癌症转移到肝脏的肿瘤。不同肝癌的向器官性受到各种因素的影响，如血流模式、肿瘤分期和肿瘤的组织学亚型。肝脏丰富的血液供应为转移性肿瘤提供了肥沃的土壤(图1)。肿瘤细胞和存在的肝细胞以及残存或征募的炎症或免疫细胞之间在移植、生存和肿瘤进展中起着重要的作用。
影像学检查如超声、CT、MRI和PET扫描通常用于肝转移的诊断。许多肝转移患者的预后可能很差，如果转移仍然不治疗，5年生存率几乎为零。根据肝病的程度，生物学和原发肿瘤的来源，肝转移的早期发现，包括切除、消融、全身化疗或靶向治疗等对实施有效的和有针对性的治疗方法至关重要。本研究综述了肝转移的流行病学、病理生理学、和肝转移的诊断，以及强调各种治疗选择的管理，并讨论了肝转移患者的生活质量和该领域的突出问题，这将有助于推动未来的研究。
癌症发病率与年龄的增加相关联。流行病学和最终结果(SEER)数据库的数据表明，5.1%的患者在原发肿瘤诊断时伴有同步肝转移。这一比例因原发癌症类型而异。肝转移常见于结肠或直肠、胰腺或乳腺原发肿瘤的患者中。
根据不同的模型，肝转移过程可分为4个主要阶段：微血管期，包括癌细胞在窦状血管内灌注和阻滞；血管外、血管生成前阶段；血管生成期，为癌细胞提供氧气和营养供应；以及肝转移扩大并形成临床可检测肿瘤的生长阶段。在每个阶段，癌细胞和定居细胞之间都发生不同的相互作用，同时宿主细胞的招募，如骨髓来源的髓细胞、免疫细胞和血小板，它们也参与转移部位的复杂相互作用(图2)。
肝细胞，LSECs,Kupffer细胞，HepSCs和树突状细胞可以将抗原提供给募集的T细胞。然而，这些细胞的抗原呈递可通过PDL1的表达和PD1在T细胞上的参与优先导致免疫耐受，导致T细胞衰竭和产生免疫抑制分子。这种免疫耐受状态进一步促进了一种前转移性微环境的形成，可能是转移性肝病患者对免疫治疗反应较差的基础。有趣的是，在有肝转移酶的小鼠中，循环的、活化的抗原特异性Fas+CD8+T细胞在与FasL+CD11b+F4/80+单核细胞来源的巨噬细胞相互作用后聚集在肝脏并发生凋亡。这一过程消耗了体循环中的细胞毒性免疫T细胞，降低了对免疫治疗的反应。
无论肿瘤类型如何，肝细胞的活化和胶原沉积可能是肝脏转移性扩增的一般要求。IV型胶原可以影响肿瘤细胞的转录组谱，诱导上皮间质转化，促进生存和侵袭，并为IV型胶原在肿瘤扩增中的作用提供了机制基础。ECM重塑和胶原沉积也可能是产后乳腺癌向肝脏转移的倾向的基础。事实上，用一种特定的示踪剂检测胶原蛋白被提出作为一种利用MRI检测不同类型肿瘤的肝微转移的方法；循环IV型胶原水平也被确定为有希望的CRLM肿瘤标志物。
肺癌、胰腺癌和结肠癌肝转移的肿瘤微环境与MDSCs的招募和免疫抑制免疫细胞有关。有趣的是，与原发性胰腺肿瘤相比，PDAC肝转移的免疫微环境更类似于其他肿瘤类型的肝转移，这意味着肿瘤微环境中位点特异性机制的激活和相互干扰。特别是，所有来源的肝转移都证明了Ly6GhighG-MDSCs和Ly6ChighM-MDSCs的招募。这种不同的组织学生长模式可能有不同的预后含义，每种生长模式都反映了肿瘤细胞与肝脏微环境的独特相互作用。虽然这些组织生长模式的分子基础尚未阐明，但数据表明不同的分子程序对微环境中的线索作出反应。
通过进一步的研究发现，外泌体和血管生成在其中发挥重要的作用。外泌体可由非肿瘤细胞和肿瘤细胞释放到细胞外空间和各种体液。这些外泌体通过融合传递其内容物，从而改变目标细胞的功能。靶向血管生成的作用是向生长中的肿瘤或转移灶输送氧气和营养物质的关键，是一种很有前途的抗癌治疗方法，尽管成功有限。事实上，FDA已经批准了针对VEGF及其受体的多种药物来治疗CRLM患者。
肝转移患者可表现为广泛的物理表现。肝转移可以偶然发现，也可以在对已知原发肿瘤的随访监测中诊断出来。准确的影像学检查对确定诊断、确定疾病范围和最佳治疗策略至关重要。超声、CT、MRI和PET扫描等成像方式是最常用的。通常采用各种实验室检查和成像技术，并根据原发肿瘤的部位而有所不同。在任何肝转移的背景下，原发性肿瘤的识别对于确定最佳的治疗是至关重要的。除了诊断和评估治疗反应外，影像学还有其他重要的功能。外科医生在术前通常需要肝脏的3D图像来确定肝脏的体积。FLR特别是考虑肝切除术。准确估计FLR的体积和功能是判断可操作性、分层肝功能不全围手术期风险和做出治疗决定的关键。对于预期FLR较低或边缘的患者，有几种方法可以诱导FLR肥大。这些策略包括门静脉栓塞，肝分隔联合门静脉结扎分期肝切除术(ALPPS)和经动脉放射叶切除术。术中影像引导导航手术已被提出，以促进更好的机会实现肝转移的负切缘切除。
肝转移的组织学证实在临床中并不总是必要的：血清肿瘤标记物和影像学检查通常足以证实高度的怀疑。然而，当影像学不能识别原发肿瘤或诊断不明确时，图像引导的肝活检通常有助于确认肝转移的诊断。在大多数病例中，具有与原发病变相似的典型组织学特征的转移性肿瘤，仅用苏木精伊红染色就可以准确诊断。然而，某些原发性肝肿瘤与肝转移的鉴别诊断具有挑战性。许多肝转移源自腺癌，因此，这些继发性病变可能具有类似于纤维间质中分化良好的管状腺癌的组织学特征。在这种情况下，使用器官特异性免疫组织化学标记的额外特征特别有用。目前常通过基因生物标记、肿瘤标记物及液体活检进行判断。
对于肝转移患者来说，目前常用的治疗策略包括手术、切除、移植、消融疗法、全身治疗和局部区域疗法。手术是长期生存的最佳机会，治疗策略应将切除作为多模式治疗算法的一部分。肝切除是可切除肝转移患者的主要治疗方法，而肝移植仅适用于少数肝转移患者。其中消融疗法包括射线消融、微波消融和不可逆电穿透技术。
肝脏功能对肿瘤负荷和癌症治疗都很敏感。广泛的肝转移可损害肝功能，导致黄疸、凝血功能障碍和/或腹水衰弱的影响。因此，肝转移可导致生活质量下降。肿瘤体积导致的肝功能下降也会导致厌食、疲劳和虚弱，而由此产生的营养不良会对患者的功能状态产生毁灭性的影响。此外，肿瘤的体积可以拉伸肝包膜，导致相当大的疼痛和不适。因此，肝转移和治疗共同对生活质量产生负面影响。然而，目前还没有针对CRC以外原发性肝癌肝转移的特殊生活质量检测工具。这些工具评估与肝转移相关的典型症状，如疼痛、瘙痒、厌食，以及与腹水相关的症状，如早期饱腹和腹胀。许多生活质量研究与特定的治疗方法有关。系统化疗试验现在通常将生活质量纳入报告结果。不幸的是，这些研究大多受到统计偏倚、选择偏倚和低回复率的阻碍。特别是，患有晚期疾病的患者通常身体不适，因此不太可能参加调查。另一个重要的问题是生存偏差，因为生存时间最长的患者是唯一能够返回长期生活质量调查的个体，排除了病情最严重的患者，并使结果偏向更有利的患者。反过来，许多关于肝转移患者生活质量的研究可能倾向于成功治疗、长期存活和症状较少的患者。因此，以癌症为导向的治疗的评估应该考虑到生活的数量和质量。
肝转移的存在，尽管有综合化疗、放疗和手术的治疗方法，其预后是有保障的，因此迫切需要临床和科学研究来帮助制定预防和治疗干预措施。未来的指导需要针对早期发现肝转移的策略。早期发现有助于鉴别出更多适合切除的患者。液体活检、肿瘤特异性生物标志物和新型影像学技术都有可能促进肝转移的早期发现。优化切除患者的选择也需要进一步改进以减少短间隔复发，以及确定最有可能从手术中获益的患者。对于有可能切除肝转移的患者，系统性化疗与肝切除术的最佳时机和整合也缺乏1级证据。还缺乏基于基因组学和/或与肿瘤微环境相关的确定化疗和各种靶向治疗的有效性。随着更多关于肿瘤样本生物学状态和实验性转移模型的数据的出现，涉及新型靶向治疗的临床试验将需要对患者的选择标准。由于肝切除术目前提供了最大的治愈可能性，因此，将全身、靶向治疗和动脉内治疗相结合的治疗，有理由增加最初不能切除的疾病患者的数量，这些疾病可以转化或缩小，使切除变得可行。对于无法切除的疾病，需要增加化疗替代方案来治疗耐药疾病，特别是在KRAS突变的情况下。来自CTCs和ctDNA的信息也可能在未来用于指导适当治疗的时机和选择。只有彻底了解流行病学、分子基础、诊断、治疗和监测的相互关系，科学家和临床医生才能继续推动该领域向前发展，以改善肝转移患者的生活。
教授介绍
TimothyM.Pawlik，我是一名肿瘤外科医生，美国俄亥俄州立大学威克斯纳医学中心的外科主任，医学院外科系主任及外科教授，主要治疗肝脏、胆囊、胰腺和神经内分泌肿瘤；并担任UrbanMeyerIII和ShelleyMeyer癌症研究主席。作为OSUCCC-James癌症控制项目的成员，目前的研究重点是更好地理解与胃肠道癌症的预后和分期相关的因素，并对研究医患沟通和患者参与，以及患者对癌症护理目标的认知感兴趣。目前已经在领先的科学期刊上撰写或合作撰写了多篇文章，撰写了50多个书籍章节，编辑了5本外科教科书。
参考文献
Tsilimigras,D.I.,Brodt,P.,Clavien,PA.etal.Livermetastases.NatRevDisPrimers7,27().
